Генетика холестерина указывает на возможные лекарственные мишени при заболеваниях сердца, диабете

DNA
                Кредит: CC0 Public Domain

Из ДНК почти 300 000 ветеранов ученые выделили несколько генетических мутаций, которые не только регулируют уровень холестерина, но также могут сообщать о разработке и использовании лекарств от сердечно-сосудистых заболеваний и диабета, утверждают исследователи из Стэнфорда. Университетская медицинская школа и система здравоохранения по делам ветеранов Пало-Альто.
                                                                                       

Ученые сосредоточились на трех мутациях, которые нарушают функцию их соответствующих генов. Это может звучать плохо, но в этом случае это действительно выгодно, поскольку ветераны, которые несут одну из этих мутаций, показали улучшенные профили холестерина в своей крови и сниженный риск сердечных заболеваний, аневризм брюшной аорты или диабета, в зависимости от генной мутации.

«Идея состоит в том, чтобы использовать генетические данные, связанные с электронными медицинскими записями очень большого числа людей, для поиска генетических вариантов, которые одновременно улучшают липидные профили и защищают от сердечно-сосудистых заболеваний», — сказал Тим Ассимес, доктор медицинских наук, доктор философии. доцент кафедры сердечно-сосудистой медицины. «Оттуда вы можете выяснить, каковы лучшие потенциальные цели наркотиков».

Все три основных гена, определенных в исследовании — PDE3B, PCSK9 и ANGPTL4 — могут однажды стать мишенями для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, аневризмы брюшной аорты или диабета, соответственно. Однако мутация в PDE3B является самой интригующей, сказал Ассимес, потому что на рынке уже есть лекарство под названием цилостазол, которое имитирует полезную мутацию в этом гене. По словам Ассимеса, цилостазол также может стать сильным кандидатом для лечения болезней сердца.

Исследование будет опубликовано в сети 1 октября в разделе Nature Genetics. Ассимс является старшим автором. Дерек Кларин, доктор медицинских наук, клинический сотрудник по хирургии в Гарварде, и Скотт Дамрауэр, доктор медицинских наук, доцент кафедры хирургии в Университете Пенсильвании и медицинском центре капрала Майкла Крессенца в Филадельфии, разделяют ведущее авторство.

Сила многих

Чтобы надежно идентифицировать молекулярные факторы, которые влияют на уровень холестерина в крови, Кларин, Дамрауэр и Ассимес обратились к силе чисел. В рамках программы «Миллион ветеранов», национальной исследовательской инициативы, созданной при Управлении здравоохранения ветеранов, целью которой является выявление генетических детерминант здоровья и болезней среди ветеранов США, ученые объединили генетическую информацию с показаниями холестерина от 297 626 ветеранов и искали варианты, которые играют роль в уровнях холестерина. Исследование подтвердило 188 ранее известных генетических маркеров холестерина и выявило 118 новых.

Впоследствии ученые решили использовать узкую полоску редких генетических аномалий для дальнейшего анализа с помощью методики, называемой феноменальным экраном, или PheWAS. Они уже знали, что эти генные мутации влияют на холестерин, но задавались вопросом, могут ли мутации также влиять на риск других заболеваний. Метод PheWAS собирает информацию о риске болезней из огромных баз данных генетической информации, связанных с электронными медицинскими записями.

Наркотики как мутационные подражатели

Три генные мутации, обнаруженные на экране, пробудили любопытство исследователей. Каждая мутация благоприятно влияла на уровень холестерина ветеранов, но отличалась тем, как она влияла на их риск других заболеваний: мутация PDE3B защищала от болезней сердца; мутация в PCSK9 не только снижала риск сердечно-сосудистых заболеваний, что уже было известно, но и риск аневризмы брюшной аорты; и мутация ANGPTL4 снизила риск развития диабета 2 типа.

«Все эти мутации представляют собой варианты с потерей функции, то есть они либо существенно уменьшают, либо полностью прекращают работу гена», — сказал Кларин. Это дает хороший повод для разработки препарата, который копирует то, что делает мутация; если дефектный ген PDE3B снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний, это может быть многообещающим фармацевтическим вдохновением. В этом исследовании мутация PDE3B была связана с более низким уровнем триглицеридов, высоким уровнем ЛПВП и 20-процентным снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний.

«Удивительно, но есть дешевый препарат-дженерик, который я уже использую для лечения своих пациентов от сосудистых заболеваний, который также имитирует влияние мутации в PDE3B на уровень холестерина, но никто не обратил внимания на эти» побочные эффекты «. «Дамрауэр сказал. Препарат, как правило, используется только для лечения симптомов закупорки артерий ног, чтобы улучшить то, как далеко люди с сосудистыми заболеваниями могут ходить без боли. Следующий шаг — выяснить, может ли это лекарство носить несколько терапевтических шапок.

«Введенный в заблуждение раньше»

Хотя эта работа может помочь выявить новые цели для борьбы с сердечными заболеваниями, Ассимес предостерегает от запроса рецепта на цилостазол только для этой цели.

«Генетика помогает предположить, что этот препарат может снизить риск сердечных заболеваний за счет снижения уровня триглицеридов, но это не доказательство», — сказал он. «Я бы не назначал его до тех пор, пока не будет завершено большое рандомизированное исследование с цилостазолом или связанным с ним лекарственным средством, специально предназначенным для оценки результатов сердечных заболеваний.

«Раньше нас вводили в заблуждение лекарства, которые влияли на уровень холестерина, но они оказались косметическими», — добавил он. «Лучшие показатели холестерина могут выглядеть великолепно, но если лекарство не влияет на результат, к которому вы стремитесь, — в данном случае сердечный приступ, тогда он бесполезен».

Ассимс надеется, что с цилостазолом этого не произойдет.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *