Генетические варианты, вовлеченные в развитие шизофрении

шизофрения
                Функциональная магнитно-резонансная томография (МРТ) и другие технологии визуализации мозга позволяют изучать различия в активности мозга у людей с диагнозом шизофрения. На снимке показаны два уровня мозга с областями, которые были более активными в здоровом контроле, чем у пациентов с шизофренией, показанными оранжевым, во время исследования рабочей памяти с помощью фМРТ. Предоставлено: Ким Дж, Мэтьюз Н.Л., Парк С./Зл. Один.

Генетические варианты, которые препятствуют нормальной работе рецептора нейромедиатора, были вовлечены в развитие шизофрении, согласно исследованию Института генетики UCL.
                                                                                       

Рецептор N-метил-D-аспартата (NMDAR) представляет собой белок, который обычно переносит сигналы между клетками мозга в ответ на нейротрансмиттер, называемый глутаматом. Предыдущие исследования показали, что симптомы шизофрении могут быть вызваны лекарствами, которые блокируют NMDAR, или антителами, которые его атакуют.

Генетические исследования также показали, что молекулы, связанные с NMDAR, могут быть вовлечены в развитие шизофрении.

«Эти и другие результаты, которые появляются, действительно фокусируют внимание на отклонениях в функционировании NMDAR как фактора риска развития шизофрении. Учитывая все имеющиеся ранее доказательства, кажется заманчивым заключить, что генетические варианты, которые тем или иным способом уменьшают Деятельность NMDAR может увеличить риск шизофрении «, — сказал профессор Дэвид Кертис (UCL Genetics, Evolution & Environment), психиатр, который проводит исследование.

Для текущего исследования, опубликованного сегодня в Psychiatric Genetics, последовательности ДНК более 4000 человек с шизофренией и 5000 контролей были использованы для изучения вариантов трех генов, которые кодируют NMDAR (GRIN1, GRIN2A). и GRIN2B) и четвертый (FYN) для белка, называемого Fyn, который контролирует функционирование NMDAR.

Сравнивая варианты с нормальной последовательностью ДНК, можно было предсказать конкретные редкие варианты, которые либо препятствовали бы чтению каждого гена, либо вызывали бы изменение в последовательности аминокислот, которые он кодировал, так что белковый продукт не будет работать правильно.

Расследование выявило избыток таких разрушительных и разрушительных вариантов в FYN, GRIN1 и GRIN2B среди людей с шизофренией.

Несмотря на то, что число задействованных вариантов слишком мало для точных выводов, результаты согласуются с предыдущими данными о том, что нарушение функционирования NMDAR может вызывать симптомы шизофрении. Они также поддерживают гипотезу о том, что редкие генетические варианты, которые приводят к аномальной функции NMDAR, могут увеличить риск развития шизофрении в 0,5% случаев.

«В течение многих лет мы знали, что такие лекарства, как фенциклидин, который блокирует рецептор, могут вызывать симптомы, подобные тем, которые возникают при шизофрении. Недавно было признано, что иногда люди вырабатывают антитела, которые атакуют этот рецептор и снова у них похожие симптомы «, — сказал профессор Кертис.

В крупных генетических исследованиях все больше накапливается доказательств, свидетельствующих о наличии связи между шизофренией и генами, связанными с NMDAR, но обычно они включают очень большое количество генов довольно неспецифическим образом.

Исследователи из UCL сосредоточились только на четырех генах и использовали компьютерные программы для прогнозирования эффектов редких вариантов в этих генах. Сделав это, они обнаружили, что у людей с шизофренией обнаруживается больше вариантов, предсказанных для нарушения функционирования, чем у людей без шизофрении.

Например, варианты в гене для Fyn были замечены в 14 случаях шизофрении и трех контрольных. Когда команда посмотрела на предсказанный эффект на белок, они увидели, что все три варианта в контроле затрагивали область без известной функции, тогда как 10 вариантов в случаях шизофрении встречались в функциональных доменах белка.

Поскольку варианты встречаются редко, исследователи планируют продолжить, изучив больший выборочный набор. Профессор Кертис является частью совместной работы, которая изучит данные о последовательности ДНК более чем 30 000 пациентов с шизофренией. Они также планируют изучить эффекты этих конкретных вариантов в модельных системах, таких как культуры нервных клеток, чтобы точно охарактеризовать их влияние на функцию клеток.

Профессор Кертис заключил: «Доступные в настоящее время лекарства от шизофрении не направлены на NMDAR. Однако, если мы сможем убедительно продемонстрировать, каким образом его функция нарушена, это должно стимулировать попытки разработки новых лекарств, предназначенных для этой системы, что, как мы надеемся, приведет к более безопасные и эффективные методы лечения. «

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *