Геномный анализ предлагает дорожную карту для диагностики и лечения лейкемии высокого риска

gene
                Кредит: CC0 Public Domain

Острый эритроидный лейкоз (AEL) — это рак высокого риска с мрачным прогнозом, неопределенной генетической основой и противоречиями вокруг диагноза. Это меняется благодаря исследованиям, проведенным Детской исследовательской больницей Св. Иуды, которые сегодня публикуются в журнале Nature Genetics.
                                                                                       

Исследователи завершили самый большой и наиболее полный геномный анализ AEL и идентифицировали шесть возрастных подгрупп с различными мутациями и паттернами экспрессии генов, а также результатами лечения.

Анализ показал, что у 45 процентов пациентов были мутации в сигнальных путях, которые помогают управлять неконтролируемым ростом клеток. Следователи также сообщили о наличии доказательств того, что лейкоз может быть подвержен действию прецизионных лекарств.

«Геномные изменения и профили экспрессии генов были самыми сильными предикторами исхода у пациентов с AEL, что говорит о том, что они должны быть включены в диагностические и прогностические критерии», — сказал соответствующий автор Charles Mullighan, MBBS, MD, член St. . Джуд кафедра патологии.

«Эти результаты ознаменуют новую эру в понимании и лечении AEL, агрессивной лейкемии, которая страдает от диагностических противоречий и плохих результатов», — сказал он.

AEL является редким подтипом острого миелоидного лейкоза, который чаще встречается у взрослых, чем у детей. AEL часто не реагирует на традиционную терапию, и общая длительная выживаемость составляет менее 10 процентов.

Переопределение AEL

Классификация AEL в спектре миелоидного лейкоза была сложной задачей с тех пор, как лейкемия была впервые описана почти столетие назад. Диагностические критерии менялись на протяжении десятилетий, последний раз в 2016 году, но геномная основа AEL оставалась неопределенной. В результате в 2016 году некоторые случаи, когда-то определяемые как AEL, были реклассифицированы как ОМЛ или миелодиспластический синдром (МДС). AEL, AML и MDS — все миелоидные злокачественные новообразования или рак клеток костного мозга, но требуют различного лечения с существенно различной интенсивностью.

Исследователи в этом исследовании сравнили мутационный ландшафт 159 детей и взрослых с диагнозом AEL с 1903 пациентами с не-AEL миелоидными расстройствами, включая AML и MDS. Анализ включал данные о секвенировании всего генома, целого экзома или целого транскриптома. Пациенты были из США, Европы, Сингапура, Японии и Австралии. Они варьировались от младенцев до взрослых в возрасте 60 лет и старше.

Биология

«Мы обнаружили, что у пациентов с AEL, AML и MDS было много одинаковых мутаций, но частота и паттерны мутаций были очень разными», — говорит первый автор Илария Якобуччи, доктор философии, ученый из Муллигана. лаборатория. «Результаты показывают, что AEL является специфическим подтипом, и дают представление о том, как процесс заболевания и его результаты различаются у детей и взрослых».

Например, изменения в одной или обеих копиях гена-супрессора опухоли TP53 были отличительной чертой подгруппы AEL, которая встречалась почти исключительно у пожилых людей. Подмножество составляло 32 процента случаев в этом анализе и было связано с мрачным прогнозом. Долгосрочных выживших не было.

Напротив, около 12 процентов взрослых пациентов находились в подгруппе, определяемой мутациями в гене NPM1, и имели хороший прогноз. Более 87 процентов пациентов были выжившими в течение длительного времени.

Это геномные изменения, которые определили другие подгруппы AEL:

  • NUP98 (переставленный)
  • KMT2A (видоизмененный или переставленный)
  • DDX41 (видоизмененный)
  • Прочее (отсутствует повторяющаяся идентифицируемая причина генетического изменения) )

Точное лекарство

«Выявление геномной основы AEL также привело к выявлению новых целей лечения в сигнальных путях и ранним доказательствам эффективности», — сказал соавтор Торстен Хаферлах, доктор медицинских наук, из Мюнхенской лейкемической лаборатории MLL. Киназы помогают регулировать активность генов и часто мутируют при раке.

Например, мышиная модель AEL, которая включала мутации в TP53 и NTRK1, киназе в сигнальном пути, была чрезвычайно чувствительна к ингибитору ларотректинибу. AEL оставался необнаружимым у мышей в течение по меньшей мере трех месяцев после лечения.

«Результаты подчеркивают потенциальную роль таких ингибиторов в будущих клинических испытаниях», — сказал Маллиган./p>

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *