Динамин-связывающий белок связан с врожденными катарактами

Катаракта
                Катаракта в человеческом глазу. Предоставлено: Википедия.

Катаракта, состояние, при котором естественные линзы глаза затуманиваются, является самой распространенной причиной потери зрения у пожилых людей и может быть исправлена ​​с помощью обычной хирургии. Но врожденные катаракты, которые возникают у младенцев и детей, являются особенно серьезными, поскольку они могут препятствовать развитию зрения, приводя к постоянной потере зрения или нарушениям, которые нельзя полностью устранить с помощью хирургии катаракты. Новое исследование теперь нашло убедительные доказательства, которые связывают динамин-связывающий белок (DNMBP) с врожденными двусторонними катарактами и серьезной потерей зрения. Исследование появляется в Американском журнале генетики человека.
                                                                                       

Это открытие является результатом международного сотрудничества между исследователями в лабораториях доктора Хьюго Беллена, профессора Медицинского колледжа Бейлора, исследователя в Медицинском институте Говарда Хьюза и Института неврологических исследований им. Яна и Дана Дункана в Детской больнице Техаса. в Хьюстоне, штат Техас, США, и д-р Стилианос Э. Антонаракис, профессор и председатель кафедры генетической медицины в Медицинской школе Женевского университета и директор iGE3, Женевского института генетики и геномики.

«Мы были заинтригованы, когда 12 человек из трех родственных семей пакистанского происхождения имели врожденную катаракту и тяжелую или частичную потерю зрения на обоих глазах. Еще более удивительно, что у них появились дополнительные признаки неправильного развития зрения. перенес операции по удалению катаракты, они не показали улучшения своей остроты зрения. Это заставило нас подозревать, что это было генетическое нарушение, которое затрагивало не только непрозрачность хрусталика глаза «, — сказал Антонаракис, один из соответствующих авторов.

Исследователи из лаборатории Antonarakis сравнили целые последовательности exome нескольких пациентов из этой когорты с последовательностями exome, полученными из контрольной когорты сходной этнической принадлежности. Это помогло им исключить все непатогенные варианты и выявить виновника.

«Мы обнаружили, что у всех 12 пациентов были мутации в гене DNMBP на хромосоме 10, и хотя у каждого из трех семейств был свой тип мутации, было очевидно, что потеря DNMBP была основной причиной инфантильной катаракты и потеря зрения у этих пациентов «, — сказал доктор Мухаммад Ансар, научный сотрудник лаборатории Antonarakis и один из ведущих авторов исследования. «Кроме того, у каждого пациента было две дефектные копии этого гена, что указывает на то, что это, вероятно, рецессивное заболевание, которое часто встречается в инбредных популяциях».

Линза глаза — это прозрачная ткань, через которую свет и изображения фокусируются на сетчатке. Один тип эпителиальных клеток-предшественников претерпевает много стадий дифференцировки, удлинения и миграции, чтобы в конечном итоге сформировать клетки волокна хрусталика. Актиновый цитоскелет, сложная внутриклеточная сеть филаментов, которая определяет форму и подвижность клеток, играет решающую роль в этих сложных морфогенетических и миграционных стадиях.

Белок DNMBP регулирует сборку актина и поддержание плотных соединений между соседними клетками; однако, не так много было известно о его роли в развитии глаз. Итак, чтобы понять, как потеря DNMBP вызывала катаракту и потерю зрения у этих пациентов, исследователи обратились к всемирно известному биологу-мухе, доктору Хьюго Беллену.

«Поразительно видеть, как плодовая муха, которая выглядит и ведет себя совершенно иначе, чем человек, не раз доказывала, что является отличной моделью для изучения болезней человека. Поскольку функция многих генов человека высоко сохраняется у мух и «В этой системе уже имеется множество мощных генетических инструментов, и все больше людей-генетиков используют мух для быстрого понимания функции генов болезней человека», — сказал Беллен.

Глаз взрослой мухи содержит приблизительно 750 небольших оптических единиц, называемых омматидиями. Каждый блок состоит из восьми фоторецепторов и 11 дополнительных клеток, одна из которых, пигментная клетка, секретирует роговичную линзу. Глаза мухи проходят те же этапы развития, что и человеческий глаз: клетки предшественника куколки дифференцируются, фоторецепторы удлиняются, пигментные клетки в апикальной области фоторецепторов секретируют линзу и клетки щетины на апикальном конце начинают формировать волосоподобные выступы, которые зависят от обширная полимеризация актина.

«Во-первых, мы использовали технологию MiMIC, чтобы пометить ген натюрморта (sif), гомолог мухи, то есть функциональный аналог мухи, человеческого DNMBP зеленым флуоресцентным белком (GFP). Это показало нам, что Sif белок обычно экспрессируется в фоторецепторных клетках и клетках щетины. Затем, чтобы понять роль белка Sif в развитии глаз, мы специально удалили экспрессию генов sif из глаз куколки. У взрослых мух с тонкими грубыми глазами было четкое указание на то, что стереотипное расположение омматидия была изменена, «сказал доктор Хенг-лок Чунг, постдокторский сотрудник в лаборатории Беллена и другой ведущий автор статьи.

При дальнейшем изучении субклеточной архитектуры омматидии они обнаружили, что отдельные соединения (аналогичные плотным соединениям позвоночных) между различными типами соседних фоторецепторных клеток в омматидии были дезорганизованы. Более того, пигментные клетки, которые секретируют линзу роговицы, были искажены или отсутствовали, а щетинки, считывающие динамику актинового цитоскелета, находились в неправильном положении или отсутствовали. Что наиболее важно, подобно тому, что наблюдалось у некоторых пациентов этой когорты, зрительный вклад сетчатки был нарушен у мух-мутантов. Вместе эти данные указывают на эволюционно консервативную роль DNMBP/Sif в регуляции сборки актина во время развития глаза.

«В этом исследовании был обнаружен ген, ответственный за рецессивное менделевское расстройство, которое вызывает инфантильные катаракты и слепоту различной степени тяжести. Мы считаем, что наш родословный и молекулярный анализ поможет клиницистам и генетикам предоставить точную генетическую консультацию и диагностику другим пациентам с аналогичным поражением, «Беллен сказал. «Более того, создав первую модель мухи врожденной катаракты и потери зрения, мы предприняли путешествие, чтобы понять точный молекулярный механизм, лежащий в основе этого генетического нарушения, которое, мы надеемся, приведет нас к многообещающим терапевтическим вмешательствам и улучшению качества жизни для эти пациенты. «

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *