Искусственный интеллект обнаруживает новый класс мутаций за аутизмом

Искусственный интеллект обнаруживает новый класс мутаций за аутизмом
                Гены, предположительно разрушаемые регуляторными мутациями у людей с аутизмом, как правило, участвуют в функционировании клеток мозга и делятся на две категории. Одна категория относится к синапсам, коммуникационным центрам между нейронами, а другая относится к хроматину, высокоструктурированной форме ДНК и белков, необходимых для правильной экспрессии генов из хромосом. Кредит: Троянская лаборатория

Многие мутации в ДНК, которые способствуют заболеванию, не являются фактическими генами, а вместо этого лежат в 99% генома, когда-то считавшегося «мусором». Несмотря на то, что ученые недавно поняли, что эти обширные участки ДНК действительно играют критическую роль, расшифровка этих эффектов в широком масштабе была невозможна до сих пор.
                                                                                       

Используя искусственный интеллект, команда под руководством Принстонского университета расшифровала функциональное воздействие таких мутаций на людей с аутизмом. Исследователи полагают, что этот мощный метод обычно применим для выявления такого генетического вклада в любое заболевание.

Публикуя 27 мая в журнале Nature Genetics, исследователи проанализировали геномы 1790 семей, в которых один ребенок имеет расстройство аутистического спектра, а другие — нет. Метод отсортирован среди 120 000 мутаций, чтобы найти те, которые влияют на поведение генов у людей с аутизмом. Несмотря на то, что результаты не раскрывают точных причин возникновения аутизма, они раскрывают тысячи возможных факторов, которые исследователи могут изучить.

Многие предыдущие исследования были посвящены выявлению мутаций в самих генах. Гены, по сути, являются инструкциями для создания многих белков, которые строят и контролируют организм. Мутации в генах приводят к мутированным белкам, чьи функции нарушены. Другие типы мутаций, однако, нарушают то, как гены регулируются. Мутации в этих областях влияют не на то, что делают гены, а на то, когда и сколько они делают.

До сих пор было невозможно найти во всем геноме фрагменты ДНК, которые регулируют гены, и предсказать, как мутации в этой регуляторной ДНК могут способствовать развитию сложного заболевания, утверждают исследователи. Это исследование является первым доказательством того, что мутации в регуляторной ДНК могут вызывать сложные заболевания.

«Этот метод обеспечивает основу для проведения такого анализа при любых заболеваниях», — сказала Ольга Троянская, профессор компьютерных наук и геномики и старший автор исследования. Этот подход может быть особенно полезен при неврологических расстройствах, раке, заболеваниях сердца и многих других состояниях, которые не позволяют предпринять усилия по выявлению генетических причин.

«Это меняет наше представление о возможных причинах этих заболеваний», — сказала Троянская, которая также является заместителем директора по геномике в Институте Флатиронов Фонда Саймонса в Нью-Йорке, где она возглавляла группу соавторов.

В команду также входила группа во главе с нейробиологом Робертом Дарнеллом из Университета Рокфеллера. Первыми авторами статьи являются Цзянь Чжоу и Кристофер Парк, которые получили докторские степени в Принстоне и в настоящее время посещают сотрудников Института интегративной геномики им. Льюиса-Сиглера и исследователей из Института Флэтайрон, а также Чандру Тизфельд из Института Льюиса-Сиглера в Принстоне. для интегративной геномики.

Большинство предыдущих исследований генетической основы заболевания были посвящены 20000 известных генов и окружающих участков ДНК, которые регулируют эти гены. Однако даже этот огромный объем генетической информации составляет лишь немногим более 1% из 3,2 миллиарда химических пар в геноме человека. Остальные 99% традиционно считались «темными» или «мусорными», хотя недавние исследования начали разрушать эту идею.

В своем новом открытии исследовательская группа предлагает метод, позволяющий разобраться в этом огромном массиве геномных данных. Система использует технику искусственного интеллекта, называемую глубоким обучением, в которой алгоритм выполняет последовательные уровни анализа, чтобы узнать о схемах, которые иначе было бы невозможно различить. В этом случае алгоритм учит себя, как идентифицировать биологически релевантные участки ДНК и предсказывает, играют ли эти фрагменты какую-либо роль в любом из более чем 2000 белковых взаимодействий, которые, как известно, влияют на регуляцию генов. Система также прогнозирует, окажет ли нарушение одной пары единиц ДНК существенное влияние на эти белковые взаимодействия.

Алгоритм «скользит по геному», анализируя каждую химическую пару в контексте 1000 химических пар вокруг него, пока не просканирует все мутации, сказала Троянская. Таким образом, система может предсказать эффект мутации каждой химической единицы во всем геноме. В конце концов, он раскрывает приоритетный список последовательностей ДНК, которые могут регулировать гены и мутации, которые могут мешать этой регуляции.

До этого вычислительного достижения традиционным способом сбора такой информации были бы кропотливые лабораторные эксперименты на каждой последовательности и каждой возможной мутации в этой последовательности. Это число возможных функций и мутаций слишком велико, чтобы их можно было рассмотреть — экспериментальный подход потребовал бы тестирования каждой мутации на предмет наличия более 2000 типов белковых взаимодействий и повторения этих экспериментов снова и снова для тканей и типов клеток, что составляет сотни миллионов экспериментов. Другие исследовательские группы стремились ускорить это открытие, применяя машинное обучение к целевым участкам ДНК, но не достигли способности рассматривать каждую единицу ДНК и каждую возможную мутацию и влияние на каждое из более чем 2000 регуляторных взаимодействий по всему геному. .

«Наша статья действительно позволяет вам использовать все эти возможности и оценить их», — сказал Пак. «Сама эта расстановка приоритетов очень полезна, потому что теперь вы также можете продолжать и проводить эксперименты только в случаях с наивысшим приоритетом».

Наконец, система калибрует ее на основе известных мутаций, вызывающих заболевание, и разрабатывает «оценку воздействия заболевания», оценку того, насколько вероятно, что данная мутация может повлиять на заболевание.

В случае аутизма исследователи проанализировали геномы 1790 семей с «симплексным» расстройством аутистического спектра, то есть состояние очевидно у одного ребенка, но не у других членов семьи. (Эти данные были взяты из коллекции Simons Simplex из более чем 2000 семей аутистов.) Среди этой выборки менее 30% людей, затронутых расстройством аутистического спектра, имели ранее идентифицированную генетическую причину. Исследователи считают, что вновь обнаруженные мутации могут значительно увеличить эту долю.

Способность предсказать функциональный эффект каждой мутации была ключевым нововведением в этом новом исследовании. Предыдущие исследования показали, что трудно выявить разницу в количестве регуляторных мутаций у людей с аутизмом по сравнению с незатронутыми людьми. Новый метод, однако, рассматривал мутации, которые, по прогнозам, будут оказывать сильное функциональное воздействие, и обнаружил значительно большее количество таких мутаций у пораженных людей.

Когда исследователи посмотрели на то, какие гены были затронуты этими мутациями, они оказались генами, тесно связанными с функциями мозга. Эти недавно обнаруженные мутации влияют на сходные гены и функции, как и ранее идентифицированные мутации.

«Теперь мы открываем поле, чтобы понять все факторы, которые могут быть связаны с аутизмом», — сказал Тизфельд. ​​

Эта информация также важна для семей и их врачей, чтобы лучше диагностировать расстройство и избегать слишком общих предположений о том, как аутизм одного человека может быть классифицирован с другими. «Говорят, что когда вы встречаете одного человека с аутизмом, вы встречаете одного человека с аутизмом, потому что ни один случай не похож на другой», — сказал Тизфельд. «Генетически, похоже, так и есть».

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *