Использование генетики жировых клеток человека для прогнозирования реакции на антидиабетические препараты

Использование генетики жировых клеток человека для прогнозирования реакции на лекарства от диабета
                Прогнозирование реакции на лекарства от диабета Авторы: Лаборатория Митчелла Лазаря, Метаболизм в Медицинской школе Перельмана в Университете Пенсильвании.

Препараты, называемые тиазолидиндионами (TZD), обращают резистентность к инсулину у пациентов с диабетом 2 типа, направляя активность рецепторного белка. Однако множество побочных эффектов, включая увеличение веса, отек и высокий уровень холестерина, ограничивают их использование в клинике.
                                                                                       

В новом исследовании, опубликованном в Cell Stem Cell, группа исследователей во главе с Митчеллом Лазаром, доктором медицинских наук, директором Института диабета, ожирения и метаболизма в Перельмане. Медицинский факультет Университета Пенсильвании продемонстрировал, используя жировые клетки, полученные из человеческих стволовых клеток, что индивидуальные генетические вариации можно использовать для прогнозирования того, будет ли розиглитазон TZD вызывать нежелательный побочный эффект повышения уровня холестерина у некоторых людей.

«Ожирение достигло глобальных масштабов эпидемии и является основным фактором риска развития диабета 2 типа, поэтому любые шаги, которые мы можем предпринять для понимания реакции пациентов на лечение, имеют решающее значение», — сказал Лазар. «Мы обнаружили, что генетическая изменчивость влияет на то, как PPARγ [рецепторный белок] взаимодействует с геномной ДНК в жировых клетках», — сказал Лазар. «Это определяет реакцию человека на антидиабетические препараты и имеет прямые последствия для разработки индивидуальной терапии диабета».

PPAR? необходим для созревания жировых клеток и является целью TZD, единственного класса лекарств, которые обращают резистентность к инсулину, связанную с диабетом 2 типа.

Изучая геном жировых клеток, полученных от пациентов, получавших лечение в Penn Medicine, команда Лазаря обнаружила генетическую вариацию, которая предсказывала, повысит ли росиглитазон экспрессию гена, называемого ABCA1, который регулирует уровень холестерина. Вариация не проявляется в кодирующей белок области гена ABCA1, но обнаруживается в областях, кодирующих молекулы, которые регулируют уровень экспрессии ABCA1. Команда продемонстрировала причинно-следственную связь между генетической изменчивостью и повышенной экспрессией ABCA1, отредактировав вариант из его неактивной формы в активную, используя CRISPR/Cas9.

Способность активного варианта прогнозировать, будет ли лечение розиглитазоном повышать уровень холестерина, была подтверждена изучением 84 пациентов, получавших препарат в Шанхае. Хотя общие эффекты TZD четко определяются многими генами, исследование Penn показало, что индивидуальные генетические вариации могут предсказать влияние лекарств на экспрессию генов и метаболическую физиологию.

«Понимание механизма, лежащего в основе дифференциального ответа на TZD, может помочь в разработке персонализированных и точных подходов к лечению диабета 2 типа», — сказал Лазар. «Врачи могут проверить наличие этой генетической вариации и избежать лечения розиглитазоном у пациентов с диабетом, чьи гены предсказывают, что у препарата будет больше шансов повысить уровень сывороточного холестерина».

Эти принципы могут быть применены не только к TZD, но в более широком смысле к другим классам лекарств, которые работают в некодирующих областях генома, включая те, которые нацелены на рецепторы стероидных гормонов. Надежда состоит в том, чтобы суметь предсказать, какие пациенты будут иметь положительный или отрицательный ответ на лекарственные препараты для индивидуальной лекарственной терапии.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *