Исследование объединяет большие данные и биологию рыбок данио, чтобы выявить механизмы заболеваний человека

Исследование объединяет большие данные и биологию рыбок данио, чтобы выявить механизмы заболевания человека
                Слева направо: Нэнси Кокс, доктор философии, Гохан Унлу, доктор философии, Эрик Гамазон, доктор философии, и Эла Кнапик, доктор медицины, используют вычислительную генетику для изучения генетических механизмов, которые способствуют заболеванию человека. Кредит: Стив Грин

В серии исследований, которые проводились между большими базами данных и исследованиями рыбок данио, исследователи Вандербильта обнаружили связь между биологией сосудов и болезнями глаз.
                                                                                       

Исследование выявило неожиданную роль гена GRIK5 и продемонстрировало новую парадигму использования биобанков, электронных медицинских карт и рыбок данио для обнаружения генетических механизмов, способствующих заболеванию человека. Результаты были опубликованы в Американском журнале генетики человека.

В подходе «вперед-назад» участвовали две группы исследователей в отделе генетической медицины: Эрик Гамазон, доктор философии, и Нэнси Кокс, доктор философии, используя вычислительную генетику и большие базы данных, и Гохан Унлу Ph.D. и Ela Knapik MD изучают функцию генов у рыбок данио.

«Эта итерация между статистическим генетическим анализом и биобанками и исследованиями на животных моделях обеспечивает основу, которая может использоваться для понимания того, что делает ген в контексте человеческого феномена — всех болезней и признаков, включенных в электронные медицинские карты». сказал Гамазон, исследовательский инструктор по медицине.

Исследования начались несколько лет назад, когда Гамазон и Кокс, профессор генетики Мэри Филлипс Эдмондс Грей и директор Института генетики Вандербильта, разработали вычислительный метод PrediXcan, который коррелирует генетически регулируемую экспрессию генов с фенотипами. В текущей работе они применили PrediXcan к BioVU, биобанку ДНК Вандербильта и де-идентифицированным электронным медицинским записям, чтобы создать полный каталог связей между экспрессией генов и клиническими признаками.

Среди ассоциаций в этом каталоге, которые они называют PredixVU, выделялся ген GRIK5. Снижение экспрессии GRIK5, который кодирует субъединицу рецептора глутамата, было связано с 18 различными заболеваниями глаз, от отслойки сетчатки до катаракты и глаукомы.

«Это было очень необычно — ожидалось, что ген может быть связан с четырьмя или пятью фенотипами болезней», — говорит Кнапик, доцент кафедры медицины и клеточной биологии и развития.

Отношение GRIK5 к фенотипам глаз также было неожиданным, добавил Кнапик. GRIK5 в основном изучался на предмет его роли в передаче сигналов и познании мозга.

Чтобы исследовать роль GRIK5 у рыбок данио, Unlu использовал два подхода (редактирование гена CRISPR и морфолиноолигонуклеотиды) для удаления или уменьшения экспрессии GRIK5. Самым поразительным открытием у рыбок данио со сниженным или отсутствующим GRIK5 было кровотечение.

«Это было полной неожиданностью. Ранее не было известно, что GRIK5 имеет какое-либо отношение к крови или сосудистой сети», — сказал Кнапик.

Гамазон и Кокс вернулись в базы данных, чтобы найти доказательства пациентов с заболеваниями глаз и сосудов.

Они проанализировали электронные медицинские записи более чем для 2,6 млн. субъектов Вандербильта и обнаружили значительную сопутствующую патологию глаз и сосудистых заболеваний, а также подтвердили эту сопутствующую патологию с помощью набора данных о страховых требованиях из 150 млн. особей. Унлу и Кнапик продолжили свои исследования на рыбках данио. Они использовали морфолино подход для снижения экспрессии GRIK5 в линии рыбок данио со светящимися зелеными кровеносными сосудами и обнаружили уменьшение количества кровеносных сосудов и других сосудистых аномалий в глазу, мозге и туловище. Они пометили плазму наноразмерными шариками и обнаружили протекающие кровеносные сосуды в глазу, мозге и ухе.

«Наши исследования показывают, что у рыбок данио снижена не только архитектура сосудистой системы, но и функция — удержание крови внутри — с пониженной экспрессией GRIK5», — сказал Унлу, научный сотрудник по генетической медицине.

В дальнейших компьютерных исследованиях генотипированных участников BioVU Гамазон и Кокс продемонстрировали связь сниженной генетически предсказанной экспрессии GRIK5 с сопутствующими заболеваниями сосудов и глаз.

Исследователи предполагают, что снижение экспрессии GRIK5 нарушает перфузию сосудов глаза, что приводит к поздним заболеваниям, таким как катаракта и глаукома.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять точную роль GRIK5 в сосудистой сети и то, как дефекты приводят к глазным болезням, но рамки этих исследований могут широко применяться, сказал Кнапик.

«Я — генетик развития. Мы продвигаем генетику у рыбок данио: мы вносим изменения в геном и изучаем возникающие фенотипы», — сказала она. «С человеческой стороны, мать-природа внесла изменения в наши геномы. И система здравоохранения каждый день фенотипирует и сохраняет результаты в электронных медицинских записях. Ученые теперь могут использовать продемонстрированный нами подход, чтобы понять механизмы болезней человека. . «/р>

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *