Исследования вовлекают причинные гены в остеопороз, предлагая новые цели для будущей терапии

Исследование вовлекает причинные гены в остеопороз, предлагая новые цели для будущей терапии
                Струан Ф. А. Грант, доктор наук, ученый-геномик в детской больнице Филадельфии. Предоставлено: Детская больница Филадельфии.

Ученые использовали мощные инструменты анализа данных и трехмерные исследования геномной географии, чтобы выявить новые гены риска развития остеопороза, хронического состояния, ослабляющего кости, от которого страдают миллионы людей. Знание причинных генов может позже открыть дверь к более эффективному лечению.
                                                                                       

«Выявление фактической причины болезни часто помогает нам ориентироваться в правильном и целенаправленном лечении», — сказал руководитель исследования Струан Ф.А. Грант, доктор философии, директор Центра пространственной и функциональной геномики (CSFG) при детской больнице. Филадельфия (CHOP). «Мы определили два новых гена, которые влияют на костеобразующие клетки, имеющие отношение к переломам и остеопорозу. Кроме того, методы исследования, которые мы использовали, могли бы применяться более широко для других заболеваний с генетическим компонентом».

Грант и его коллеги опубликовали свои исследования 19 марта 2018 года в Nature Communications. Он возглавлял исследование вместе с Эндрю Д. Уэллсом, доктором философии, исследователем иммунологии в CHOP и другим директором CSFG; и Курт Д. Хэнкенсон, DVM, доктор философии, эксперт по формированию кости и ремоделированию в Университете Мичигана. Исследователь генетики Алессандра Чеси, доктор философии, также из CHOP, был первым автором, наряду с тремя дополнительными совместными первыми авторами. Грант и Уэллс также являются преподавателями в Медицинской школе Перельмана в Университете Пенсильвании.

Исследовательская группа исследовала генетические локусы или участки ДНК, которые ранее были установлены как связанные с минеральной плотностью кости в общегеномных ассоциативных исследованиях (GWAS) как у взрослых, так и у детей. «Ученые уже давно знают, что ближайший ген к варианту, связанному с заболеванием, не обязательно является причиной заболевания», — сказал Уэллс. Поскольку исследования GWAS обнаруживают одноосновные изменения в ДНК, которые обычно не обнаруживаются в очевидных частях генома, многие исследования обратились к более широкому контексту взаимодействий внутри генома — всего комплемента ДНК внутри клеток.

Иногда изменения, называемые однонуклеотидными полиморфизмами или SNP, обнаруживаемые в GWAS, локализуются вблизи гена-виновника. Чаще всего сигнал исходит от некодирующей области ДНК, которая регулирует другой ген, который может находиться за тысячи оснований от последовательности ДНК. «География генома не линейна», — сказал Грант. «Поскольку ДНК сворачивается в хромосомы, части генома могут вступать в физический контакт, что позволяет ключевым биологическим взаимодействиям влиять на то, как экспрессируется ген. Именно поэтому мы изучаем трехмерную структуру генома».

При анализе того, как хроматин, волокна, которые составляют хромосомы, организованы в определенные формы, пространственная геномика предлагает понимание того, как гены физически взаимодействуют с регуляторными областями в ДНК, которые инициируют транскрипцию. Транскрипция — это процесс, при котором ДНК копируется в РНК, первое событие в экспрессии генов.

Грант и его коллеги использовали современные массивно-параллельные инструменты высокого разрешения для анализа общегеномных взаимодействий с остеобластами человека — костеобразующими клетками, происходящими из мезенхимальных стволовых клеток. Их аналитические инструменты используют «многоатомный» подход, объединяющий данные из последовательности генома и детали структуры хроматина, чтобы отобразить взаимодействия между потенциальными промоторами генов, связанных с BMD, и областями, в которых имеются генетические варианты, связанные с биологией BMD.

В ходе исследования были обнаружены два новых гена, ING3 и EPDR1, которые, в свою очередь, выявили сильное влияние на остеобласты человека. «Хотя мы не исключаем других возможных причинных генов в этих регионах, ген ING3 особенно выделялся, потому что мы обнаружили, что генетический сигнал в этом регионе был самым сильным, связанным с плотностью кости на запястье. — главное место перелома у детей «, сказал Чеси.

Хенкенсон отметил: «Это говорит нам о том, что последующие исследования, изучающие биологические пути, затрагиваемые этим геном, могут представлять цели для терапии для повышения минеральной плотности кости и в конечном итоге для предотвращения переломов». Исследователи давно знают, что накопление костей в детстве может укрепить здоровье костей во взрослом возрасте. Это новое направление исследований может представлять стратегии, основанные на этих знаниях.

Грант добавил, что аналитический подход, использованный в этом исследовании, может найти более широкое применение при изучении других генетических заболеваний, включая педиатрические состояния. Его команда сотрудничает с исследователями в CHOP и других центрах для создания атласов взаимодействий между промоторами в разных типах клеток. «Мы надеемся, что этот подход и эти атласы могут предложить большие ресурсы для разработки целевого лечения многих различных заболеваний, включая некоторые виды рака у детей, диабет и волчанку».

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *