Исследователи идентифицируют молекулы РНК, которые регулируют действие мужского гормона при раке простаты

Идентифицированные молекулы РНК, которые регулируют действие мужского гормона при раке предстательной железы
                Исследование, проведенное в Бразилии, выявило сотни РНК, которые не кодируют белки, но, по-видимому, регулируют влияние андрогенов и рецепторов андрогенов на экспрессию генов в опухолях. Предоставлено: Дэвид Бушнелл, Кен Вестовер и Роджер Корнберг, Стэнфордский университет/NIH

В большинстве случаев рака простаты рост опухолевых клеток стимулируется действием мужских гормонов или андрогенов, таких как тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ). Чтобы это произошло, эти гормоны должны связываться с рецепторами андрогенов, белками, расположенными в основном в цитоплазме клеток простаты. Когда гормон и рецептор связываются, они мигрируют в ядро ​​клетки, где либо активируют, либо ингибируют ряд генов, чтобы создать паттерн экспрессии генов, который способствует пролиферации опухоли.
                                                                                       

Исследование, опубликованное в журнале Frontiers in Genetics, выявило 600 новых длинных некодирующих молекул РНК (lncRNAs), которые, по-видимому, ответственны за тонкую регуляцию этого процесса. LncRNAs представляют собой большой класс молекул РНК, которые имеют длину более 200 нуклеотидов и не кодируют белки.

«Исследование выдвигает гипотезу о том, что некоторые из этих lncRNAs делают опухоль предстательной железы более агрессивной. Если это подтвердится будущими исследованиями, открытие откроет мир новых возможностей», — сказал Серхио Верьовски-Алмейда, исследователь из Института Бутантана в Штат Сан-Паулу, Бразилия, и главный исследователь проекта, поддерживаемого Исследовательским фондом Сан-Паулу — FAPESP.

Как объяснил Verjovski-Almeida, только 2 процента человеческого генома продуцируют молекулы РНК-мессенджера, которые несут генетическую информацию, необходимую для синтеза белка. Другие 98 процентов, ранее называемые «нежелательной ДНК», продуцируют различные типы некодирующих РНК, которые обычно не транслируются в белки, но модулируют экспрессию соседних генов или действие белков, продуцируемых этими генами. Другими словами, они управляют функционированием генома посредством эпигенетической регуляции — не изменяя саму ДНК, но влияя на экспрессию генов.

«Эти lncRNAs являются мощными регуляторами экспрессии генов. Они взаимодействуют и усиливают действие регуляторных белков. Это то, что мы считаем, что молекулы, которые мы определили, делают с рецепторами андрогенов в опухоли предстательной железы», сказал Verjovski-Almeida, который также является профессором Института химии Университета Сан-Паулу (IQ-USP).

Исследование, поддерживаемое FAPESP, началось с глубокого секвенирования молекул, экспрессируемых в клеточной линии рака предстательной железы. Техника глубокого секвенирования позволяет одновременно секвенировать миллиарды нуклеотидов, увеличивая вероятность обнаружения молекул, которые экспрессируются в небольших количествах и которые останутся незамеченными в более поверхностных исследованиях.

«Чем глубже мы секвенируем ткань, тем больше мы обнаруживаем молекул РНК, специфически экспрессируемых в данном сайте, как это обычно происходит с lncRNAs», — сказал Верьовски-Алмейда. Около 3000 различных lncRNAs, экспрессируемых в опухолях предстательной железы, уже были описаны в научной литературе. Исследование, проведенное группой в Институте Бутантана, выявило еще 4000 новых молекул того же типа. В свете этих новых результатов исследователи решили повторно проанализировать необработанные данные исследований, опубликованных другими группами, в которых молекулы, экспрессированные в опухолях у пациентов с раком предстательной железы, сравнивались с молекулами, экспрессированными в здоровой ткани простаты.

«В большинстве этих предыдущих исследований использовался метод микроматрицы, при котором последовательность тканей с использованием панели известных генов-мишеней. Таким образом, неизвестные гены или гены, не включенные в панель, просто не отображаются в результатах анализа, даже если они выражены в ткани «, сказал Verjovski-Almeida.

Когда они повторно проанализировали необработанные данные ранее опубликованных исследований, группа Института Бутантана обнаружила, что 65 lncRNAs были более высоко экспрессированы в опухолях предстательной железы, чем в здоровых тканях. «Первоначальные исследования выявили повышенную экспрессию только 40 из этих молекул. Остальные были пропущены из-за отсутствия полного эталона на lncRNAs предстательной железы. Это гены, которые могут быть вовлечены в развитие рака предстательной железы и должны быть лучше изучены, «Verjovski-Almeida сказал.

Регуляция действия гормонов

Следующим шагом было выяснить, взаимодействовали ли эти lncRNAs с рецепторами андрогенов. Для этого исследователи использовали метод, известный как иммунопреципитация РНК (RIP).

«Мы обнаружили более 600 lncRNAs, связанных с андрогенными рецепторами в опухолях предстательной железы. Это молекулы, которые связываются с комплексом, образованным андрогеном и его рецептором в ядре клетки, возможно, с целью тонкой регуляции активации и ингибирования гена процесс «, Verjovski-Алмейда сказал.

Андрогенные рецепторы, как известно, способны связываться с более чем 10000 различными сайтами генома при миграции в ядра клеток. Однако они не изменяют экспрессию 10 000 генов, когда это происходит.

«Чтобы узнать, что будет активировано и подавлено, нам нужна дополнительная программа, и мы считаем, что некоторые из идентифицированных lncRNA действительно играют эту роль», — сказал исследователь, финансируемый FAPESP.

Следующим методом, использованным группой, был алгоритм машинного обучения, тип инструмента искусственного интеллекта, который анализирует большой объем данных статистическими методами в поисках повторяющихся закономерностей, которые можно использовать в качестве основы для прогнозирования или принятия решений. Таким образом, они обнаружили, что lncRNAs присутствовали в участках генома, где экспрессия гена была изменена (активирована или ингибирована) андрогенными рецепторами.

Также было обнаружено, что на тех же сайтах содержатся концентрации определенных гистонов, семейства основных белков, которые модулируют пространственную организацию ДНК в ядре и активируют или ингибируют экспрессию генов. Вообще говоря, гены были более активными в присутствии этих регуляторных белков.

«Мы пока не можем сказать, является ли присутствие этих lncRNAs причиной или следствием обилия определенных активирующих гистонов и изменений в экспрессии генов, но факт в том, что они отмечают определенные области генов, которые активируются или ингибируется в присутствии андрогена. На основании этих результатов мы создали панель возможных регуляторов действия рецептора при раке предстательной железы «, — сказал Верьовски-Алмейда.

В предыдущих исследованиях было показано, что только одна из этих lncRNAs связывается с рецепторами андрогенов и связана с повышенной агрессивностью опухоли.

«Вполне возможно, что больше из этих 600 lncRNAs, которые, как мы обнаружили, связываются с рецептором, также действуют по аналогичному механизму», — сказал он. «Если вы идентифицируете lncRNAs, которые регулируют важные гены, вы можете попытаться вмешаться в их транскрипцию или в процесс регуляции. Это открывает целый мир возможностей».

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *