Исследователи раскрывают многолетнюю загадку о наиболее часто мутирующем гене при раке

Исследователи раскрывают давнюю тайну о наиболее часто мутировавшем гене при раке
                Клетки рака легких (красные), одна из многих форм рака, пораженных мутациями TP53. Кредит: Национальный институт рака Онкологический центр Fox Chase

Наиболее часто мутировавший ген при раке в течение десятилетий дразнил ученых о послании его мутаций. Хотя мутации могут происходить в более чем 1100 сайтах в гене TP53, они возникают с наибольшей частотой в нескольких точках, называемых «горячими точками». Означает ли этот дисбаланс, что мутации в «горячих точках» особенно способствуют раку или что они особенно ограничивают TP53? Что изобилие мутаций в горячих точках говорит ученым о роли ТР53 в клетках и о способности определенных мутаций нарушать эту роль?
                                                                                       

Исследование, опубликованное сегодня в Природной генетике исследователями из Института рака Дана-Фарбера, Обширного института Массачусетского технологического института и Гарварда, и других учреждений, показывает, что мутации горячих точек, в конце концов, не такие особенные — что они не более способствуют развитию рака, чем многие другие мутации, и являются просто артефактами процессов, посредством которых клетки приобретают мутации. Открытие, которое включало в себя создание каждой возможной мутации в TP53 и тестирование всех их в клетках, привело к созданию онлайн-инструмента, который врачи и исследователи могут использовать для изучения эффекта любой мутации TP53, с которой они сталкиваются.

«Поскольку опухоли все чаще упорядочиваются для выявления мутаций, уязвимых для целевого лечения, важно, чтобы мы были в состоянии знать функцию этих мутаций и то, как они влияют на опухолевые клетки», — говорит Уильям Хан, старший автор исследования, заместитель руководителя научный сотрудник в Дана-Фарбер, член института в Программе борьбы с раком Брод, и преподаватель в Бригаме и женской больнице. «Наша работа в TP53 предполагает, что эта информация может быть скомпилирована практически для любого гена».

TP53 — это ген-супрессор опухолей, который работает путем помещения демпфера на деление клеток и предотвращает рост и размножение клеток из-под контроля. При мутации — когда код ДНК в гене написан с ошибкой — ген может потерять свою нормальную функцию, что приведет к безудержному росту клеток. Мутации в TP53 обнаруживаются практически при каждом типе рака, с частотой до 50 процентов при раке яичников, пищевода, ободочной и прямой кишки, головы и шеи, гортани и легких. Люди, рожденные с мутированными формами гена, подвержены исключительно высокому риску развития различных видов рака.

Хотя теоретически мутации могут возникать где-нибудь вдоль цепи ДНК, которая включает TP53 — и хотя сотни таких мутаций были обнаружены в образцах опухолей, мутации чаще встречаются в пяти или шести горячих точках, чем где-либо еще. Исследователи предположили, что раковые клетки могут способствовать мутациям в горячих точках, потому что такие мутации особенно препятствуют TP53, ослабляя его захват роста клеток больше, чем другие мутации. Некоторые предполагают, что поскольку мутации в горячих точках относятся к типу, обычно обнаруживаемому в онкогенах, который стимулирует рост рака, TP53 может играть до сих пор не обнаруженную онкогенную роль.

Чтобы решить эти вопросы, Хан и его коллеги использовали технологию, недоступную всего несколько лет назад, для создания библиотеки из 8258 вариантов TP53, представляющих все мутации, которые могут возникнуть в гене. Затем варианты помещали в клетки, чтобы увидеть, как они будут влиять на рост клеток.

«Мы обнаружили, что мутации горячих точек не были более онкогенными — не более склонны к развитию рака — чем многие другие мутации», — отмечает Хан. «Тенденция возникновения мутаций в горячих точках, скорее, связана с процессами, в результате которых происходят мутации.

«Мутации могут вызывать различные факторы — ультрафиолетовый свет, химические вещества, повреждающие ДНК и т. д.», — объясняет Хан. «Некоторые канцерогены [канцерогенные вещества] имеют тенденцию нацеливаться на определенные последовательности ДНК, в частности на те последовательности, которые более легко мутируют. Массив мутаций, которые мы видим в TP53, отражает природу канцерогенов, которым подвергаются клетки».

Различные ткани в организме имеют тенденцию подвергаться воздействию различных канцерогенов — например, клетки легких — канцерогены в табачном дыме или клетки толстой кишки — канцерогены в пище. Исследователи использовали данные, которые они собрали, чтобы предсказать, как часто мутации TP53 будут возникать при различных разновидностях рака. Когда они сравнили свои прогнозы с онлайн-данными о распространенности мутаций TP53 при различных типах рака, их прогнозы подтвердились.

«Это говорит о том, что мы правы в том, что мутации в TP53 сосредоточены на определенных горячих точках, потому что на эти точки воздействуют специфические канцерогены, которым подвергаются клетки», — говорит Хан. «Понимание роли, которую играют специфические мутации в генах, связанных с раком, будет становиться все более важным, так как секвенирование генов приобретает все большую роль в лечении рака. Наша работа является значительным шагом к достижению этой цели».

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *