Модель ткани показывает, как РНК будет действовать на печень

РНК
                Шпилька-петля из пре-мРНК. Выделены нуклеиновые основания (зеленый) и рибозофосфатный остов (синий). Обратите внимание, что это одна нить РНК, которая складывается обратно на себя. Предоставлено: Vossman/Wikipedia

Новые методы лечения, основанные на процессе, известном как РНК-интерференция (RNAi), имеют большие перспективы для лечения различных заболеваний путем блокирования определенных генов в клетках пациента. Многие из самых ранних методов лечения РНКи были сфокусированы на заболеваниях печени, потому что РНК-несущие частицы имеют тенденцию накапливаться в этом органе.
                                                                                       

Исследователи Массачусетского технологического института теперь показали, что разработанная модель ткани печени человека может использоваться для исследования эффектов РНКи, помогая ускорить разработку таких методов лечения. В статье, опубликованной 5 марта в журнале Cell Metabolism, исследователи показали на модели, что они могут использовать RNAi для выключения гена, вызывающего редкое наследственное заболевание. И используя молекулы РНК, которые нацелены на другой ген, экспрессируемый клетками печени человека, они смогли уменьшить количество малярийных инфекций в клетках модели.

«Мы показали, что вы можете взглянуть на то, как этот новый класс терапии нуклеиновыми кислотами, особенно РНКи, может влиять на редкие генетические заболевания и инфекционные заболевания», — говорит Сангита Бхатия, профессор наук о здоровье, технологии и электротехники Джона и Дороти Уилсон. Инженерные и компьютерные науки, член Института интеграционных исследований рака им. М.И. Коха и Института медицинской инженерии и науки, а также старший автор исследования.

Модель ткани печени также может быть использована для манипулирования уровнями метаболических ферментов, что может помочь исследователям предсказать, как разные пациенты будут метаболизировать лекарства, что позволит им определить возможные побочные эффекты на более ранних этапах процесса разработки лекарства.

Научный сотрудник MIT Лилиана Мансио-Сильва является ведущим автором статьи. Среди других авторов Хизер Флеминг, директор по исследованиям лаборатории Бхатии; Алекс Миллер, аспирант Массачусетского технологического института; и Стюарт Мильштейн, Эбигейл Либоу, Патрик Хаслетт и Лора Сепп-Лоренцино из Alnylam Pharmaceuticals.

Модель печени

Ткань печени человека, как известно, трудно вырастить вне человеческого тела, что затрудняет изучение влияния экспериментальных препаратов на печень. Несколько лет назад Бхатия и ее коллеги впервые продемонстрировали, что они могут выращивать человеческие гепатоциты, основной тип клеток печени, на специальных микропаттернистых поверхностях, окруженных поддерживающими клетками. Эта высокотехнологичная архитектура создает микросреду, в которой клетки печени человека функционируют почти так же, как и у людей.

С тех пор они использовали эту модель для тестирования низкомолекулярных лекарств от малярии и других заболеваний, поражающих печень. В своей новой статье они решили попытаться продемонстрировать полезность модели для тестирования доставки нуклеиновых кислот, таких как РНК. Благодаря интерференции РНК короткие нити РНК могут быть использованы для блокирования экспрессии специфических генов, вызывающих заболевания.

Чтобы исследовать методы лечения на основе РНК, исследователи решили смоделировать два различных типа заболеваний: генетические нарушения и инфекционные заболевания. В качестве модельного генетического расстройства исследователи выбрали альфа-1 антитрипсин-ассоциированное заболевание печени. Это редкое заболевание приводит к тому, что белок альфа-1-антитрипсина неправильно складывается и накапливается в гепатоцитах, повреждая их.

Они обнаружили, что РНК, которую они доставляли в клетки модели печени, могла снизить экспрессию вовлеченного белка примерно на 95 процентов. По словам Бхатии, генетические манипуляции могут принести пользу десяткам других заболеваний печени.

Исследователи также протестировали лечение RNAi, предназначенное для лечения инфекционных заболеваний путем подавления экспрессии генов хозяина, которые патоген обычно использует для заражения хозяина. В этом случае они доставили РНК, которая взаимодействует с геном, который кодирует рецептор клеточной поверхности, который требуется малярийному паразиту, чтобы проникнуть в клетки печени и заразить их.

Другие гены-хозяева могут быть нацелены на лечение инфекционных заболеваний, таких как гепатит B. В некоторых условиях пациентов, говорит Бхатия, этот вид лечения может быть предпочтительнее, чем прием пациентами ежедневных таблеток в течение длительного периода времени, потому что один выстрел РНК, как было показано, подавляет экспрессию генов в течение нескольких недель.

Проверка на наркотики

Исследователи также показали, что эта модель может быть полезна для тестирования возможных побочных эффектов традиционных низкомолекулярных лекарств. Печень ответственна за метаболизм таких лекарств, и повреждение печени этими препаратами является одной из главных причин неудачи клинических испытаний.

Чтобы усложнить ситуацию, разные люди могут выражать различные уровни метаболических ферментов, используемых для расщепления лекарств, поэтому потенциальные лекарства необходимо тестировать в разных условиях. Это обычно делается в ткани печени человека, обработанной лекарственными средствами, которые ингибируют определенные метаболические ферменты. Однако эти препараты не являются высокоспецифичными и могут блокировать несколько метаболических путей одновременно.

В этом исследовании исследователи использовали РНК-интерференцию для снижения уровня двух метаболических ферментов, принадлежащих к семейству, известному как цитохромы P450. Затем они смогли проверить, как клетки печени метаболизируют ацетаминофен (Tylenol) и аторвастатин (Lipitor), которые в некоторых случаях могут повредить печень. Они показали, что тканевая модель точно копирует то, как эти препараты разрушаются, когда присутствуют различные уровни метаболических ферментов.

Этот вид скрининга на наркотики может помочь исследователям проверить потенциальные реакции многих различных типов людей, используя клетки только от одного донора и манипулируя с помощью RNAi, говорит Бхатия.

В будущих исследованиях ученые планируют изучить, может ли эта модель быть полезной для изучения генной терапии, которая включает доставку ДНК, кодирующей отсутствующий или дефектный ген. Например, гемофилию можно лечить путем доставки гена фактора свертывания крови, которого нет у пациентов с гемофилией.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *