Новое исследование объясняет, почему генетические мутации вызывают заболевания у некоторых людей, но не у других

Новое исследование объясняет, почему генетические мутации вызывают заболевание у некоторых людей, но не у других
                Гипотеза исследования иллюстрируется примером, в котором индивидуум является гетерозиготным как для регуляторного варианта, так и для патогенного варианта кодирования. Две возможные конфигурации гаплотипов привели бы либо к снижению проницаемости варианта кодирования, если бы он был у гаплотипа с более низкой экспрессией, либо к повышенной проницаемости варианта кодирования, если бы он был у гаплотипа с более высокой экспрессией. Кредит: Нью-Йоркский Центр Генома

Исследователи из Нью-йоркского центра генома (NYGC) и Колумбийского университета раскрыли молекулярный механизм, лежащий в основе одной из давних загадок биологии: почему люди, несущие идентичные генные мутации для заболевания, имеют разную степень тяжести или симптомы заболевания. В этом широко признанном, но не совсем понятном явлении, называемом переменной проникающей способностью, степень выраженности воздействия вызывающих заболевание вариантов различается у лиц, которые их переносят.
                                                                                       

Сообщая в выпуске Nature Genetics от 20 августа, исследователи приводят доказательства модифицированной пенетрантности, в которой генетические варианты, которые регулируют активность генов, модифицируют риск заболевания, вызванный вариантами генов, кодирующих белки. Исследование связывает измененную пенетрантность с конкретными заболеваниями на уровне всего генома, что имеет захватывающее значение для будущего прогнозирования тяжести серьезных заболеваний, таких как рак и расстройства аутистического спектра.

Основной преподавательский состав NYGC и доцент кафедры системной биологии Колумбийского университета доктор Туули Лаппалайнен руководили исследованием вместе с постдокторским научным сотрудником доктором Стефаном Кастелем.

«Наши результаты показывают, что риск заболевания человека потенциально определяется комбинацией его регуляторных и кодирующих вариантов, а не только одного или другого», — сказал доктор Лаппалайнен. «Большинство предыдущих исследований были сосредоточены либо на поиске вариантов кодирования или регуляторных вариантов, которые влияют на заболевание у этих людей, либо на потенциальном рассмотрении распространенных вариантов, которые могли бы повлиять на заболевание. Мы объединили эти два поля в одну четкую гипотезу, которая использует данные обоих из них, что было довольно неслыханно раньше. «

Переменная пенетрантность давно ставит задачу прогнозировать тяжесть заболевания, даже для заболеваний с сильной генетической ассоциацией. Доктор Лаппалайнен и его коллеги разработали модифицированную гипотезу пенетрантности, исходя из их интереса к идее, что варианты генов, которые регулируют активацию генов, могут также играть роль в изменении пенетрантности кодирующих вариантов для одного и того же гена.

В качестве первого теста модифицированной гипотезы пенетрантности исследователи провели анализ данных из проекта Genotype-Tissue Expression (GTEx), большого каталога генетических вариантов, которые влияют на экспрессию генов у людей, чтобы оценить взаимодействия регуляторных и варианты кодирования в популяции человека без серьезных генетических заболеваний. Они обнаружили обогащение комбинаций регуляторных и кодирующих вариантов, называемых гаплотипами, которые защищают от болезней за счет уменьшения проникновения кодирующих вариантов, связанных с развитием болезни. Д-р Кастел объяснил, что этот результат ожидался в общей популяции в результате естественного отбора, который со временем удалял повреждающие варианты генов из генома.

Чтобы проверить свою гипотезу в популяции пациентов с конкретными заболеваниями, исследователи проанализировали данные из Атласа генома рака США (TCGA) и коллекции Simons Simplex, постоянного хранилища генетических образцов из 2600 семей, каждое из которых один ребенок страдает расстройством аутистического спектра, а также не затронутые родители и братья и сестры. У больных раком и лиц, страдающих аутизмом, было обнаружено, что обогащение гаплотипов, по прогнозам, увеличивает пенетрантность вариантов кодирования, связанных с раком и расстройством аутистического спектра, соответственно.

Наконец, они разработали эксперимент с использованием технологии редактирования генома CRISPR/Cas9 для проверки модифицированной гипотезы пенетрантности с вариантом кодирования, который, как известно, связан с заболеванием. Они выбрали вариант кодирования, связанный с синдромом Birt-Hogg-Dubé, редким наследственным заболеванием, которое увеличивает риск некоторых типов опухолей. Они редактировали SNP в клеточную линию на разных гаплотипах с регуляторным вариантом. Исследователи смогли показать, что регуляторный вариант действительно изменил эффект кодирующего вызывающего болезнь варианта, в соответствии с ожиданиями, основанными на крупномасштабных сборах данных. Этот вывод обеспечивает важную основу для ученых, продвигающихся вперед в экспериментальном тестировании SNP для конкретных заболеваний, чтобы определить, может ли на них повлиять модифицированная пенетрантность.

«Теперь, когда мы продемонстрировали механизм модифицированной пенетрантности, долгосрочной целью исследования является лучший прогноз того, будет ли человек болеть, используя свои генетические данные, путем интеграции регуляторных и кодирующих вариантов», — сказал доктор Лаппалайнен сказал.

«В будущем исследования генетических причин тяжелых заболеваний должны учитывать идею о том, что регуляторные варианты должны рассматриваться наряду с вариантами кодирования», — сказал д-р Кастел. «Это должно в конечном итоге привести к более детальному пониманию риска кодирования вариантов, связанных с заболеванием».

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *