Перемещение регуляторного белка сердца в нужное место

Из сердец и гигантов: перемещение регуляторного белка сердца в нужное место
                Модели для альтернативной регуляции сплайсинга пре-мРНК TTN диким типом (слева) и мутантным (справа) RBM20. Предоставлено: Пограничный исследовательский отдел: экспрессия генов, TMDU.

Самый большой известный белок, титин, названный в честь титановых гигантов греческой мифологии, является молекулярным источником в сердечной мышце. Это обеспечивает структурную поддержку и поддерживает напряжение во время растяжения мышц. Мутации в гене титина и в гене, кодирующем его регуляторный белок RBM20, вызывают дилатационную кардиомиопатию (DCM), при которой левый желудочек сердца увеличивается и ослабляется и не может эффективно качать кровь по всему организму.
                                                                                       

Белок RBM20 разделен на домены, которые оставались неизменными в течение эволюции, таким образом, разделяя идентичные последовательности среди разных видов. Такие области обычно являются функционально важными, но роль полностью консервативного участка RSRSP с 5 остатками в пределах RS-богатой области, полной аминокислот аргинина (R) и серина (S), не была исследована. Однако этот участок является местом множества различных мутаций у пациентов с DCM, мутация «горячая точка», поэтому он созрел для исследования.

Международная группа исследователей во главе с Токийским медицинским и стоматологическим университетом (TMDU) исследовала растяжение RSRSP и показала, что оно имеет важное значение для ядерной локализации белка RBM20. Химическая модификация части этого участка также оказалась важной в роли RBM20 в качестве регулятора титина. Об исследовании сообщается в Научных отчетах.

RBM20 контролирует стадию в экспрессии гена гена титина, известную как сплайсинг, посредством чего интроны удаляются, чтобы оставить экзоны, кодирующие белок, как мессенджер РНК. Обработка интрон-экзоном может исключать определенные экзоны, что приводит к двум основным версиям титина, которые оказывают различное влияние на нормальную сердечную функцию, а также на сердечную дисфункцию, приводящую к прогрессированию DCM.

«Мы обнаружили мутации у пациентов с DCM и изучили влияние мутаций, особенно тех, что на RSRSP отрезке RBM20», — говорят авторы исследования Хидехито Куроянаги и Акинори Кимура. «RBM20 дикого типа был локализован в ядре, где происходит сплайсинг, тогда как мутации в растяжении RSRSP не позволили белку локализоваться там и выполнять свою функцию». Однако мутации не оказали влияния на фактическую роль RBM20 в сплайсинге как таковом.

Мыши, генетически сконструированные для того, чтобы нести мутацию RBM20 растяжения RSRSP, наблюдаемую у пациентов с DCM, были неспособны экспрессировать меньшую версию титина, подобно пациентам, из-за влияния мутации на функцию RBM20 в качестве регулятора сплайсинга. Эти мыши окажутся полезными в качестве модели заболевания DCM для будущей работы in vivo.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *