Понимание того, как ДНК выборочно помечается метками «не используйте»

Понимание того, как ДНК выборочно помечается метками
                Профессор Солка Джули Лоу и научный сотрудник Минг Чжоу на фото со своими растениями Arabidopsis thaliana в теплице Солка. Предоставлено: Институт Солка

Не весь ваш геном должен быть активным в любой момент времени. Некоторые регионы склонны прыгать вокруг генома проблемными способами, если их не проверять; другие кодируют гены, которые необходимо отключить в определенных клетках или в определенное время. Один из способов, которым клетки удерживают эти генетические элементы под контролем, — это химический эквивалент знака «не использовать». Известно, что этот химический сигнал, называемый метилированием ДНК, варьируется в разных типах клеток или на разных стадиях клеточного развития, но детали того, как клетки регулируют именно то, куда ставить метки метилирования ДНК, остаются неясными.
                                                                                       

Ученые Солка, изучающие растения, обнаружили небольшое семейство белков, которые контролируют, где в геноме добавляются метилированные метки ДНК. Их работа над этим аспектом генетической регуляции весьма актуальна для процессов, которые варьируются от нормального развития до клеточных дефектов и заболеваний, которые могут возникать из-за ошибочных паттернов метилирования ДНК у растений и/или людей, соответственно. Их статья появилась в Nature Genetics 7 мая 2018 года.

«Если мы хотим понять, как различия в паттернах метилирования ДНК могут вызывать дефекты развития у растений или такие заболевания, как рак у людей, нам необходимо понять, как метилирование ДНК нацелено на определенные области генома в нормальных условиях», — говорит он. Солк Доцент Джули Лоу, старший автор статьи. «До сих пор факторы, способные контролировать метилирование таким точным образом, были неуловимы».

Юриспруденция изучает легкорастущий сорняк, Arabidopsis thaliana, первое растение с секвенированным геномом. В последующие годы ученые, включая Лоу, работали над тем, чтобы охарактеризовать и понять паттерны метилирования ДНК растения, которые влияют на активность генов, не изменяя сам код ДНК. Этот процесс похож на растения и животных, но исследование метилирования ДНК у Arabidopsis намного проще, потому что растения могут переносить дефекты метилирования лучше, чем животные, где глобальные изменения в метилировании часто смертельны.

Ло был заинтересован в понимании того, как пути, которые контролируют метилирование ДНК, регулируются не только для контроля глобальных паттернов метилирования, но также и для обеспечения возможности регулирования отдельных областей — критического шага в создании различных паттернов метилирования ДНК в данном организме.

Ранее было известно, что белковый комплекс под названием РНК-полимераза IV (Pol-IV) играл глобальную роль в установлении паттернов метилирования ДНК. Эта полимераза создает небольшие молекулярные сообщения, называемые миРНК, которые действуют как молекулярная система GPS, указывая на все места в геноме, на которые должно быть нацелено метилирование. Однако неясно, как эта полимераза может регулироваться для контроля метилирования ДНК в отдельных местах генома.

Чтобы ответить на этот вопрос, лаборатория Лоу использовала комбинированный геномно-геномный подход для исследования функций четырех родственных белков, семейства CLASSY, которые, по их мнению, могли регулировать Pol-IV. Оказалось, что разрушение каждого гена CLASSY приводило к тому, что разные наборы геномных областей — в разных местах — теряли свои сигналы siRNA, что приводило к снижению уровня метилирования ДНК. Более драматично, когда все четыре гена CLASSY были нарушены, сигналы siRNA и метилирование ДНК были потеряны по всему геному.

«У четверных мутантов CLASSY сигнал Pol-IV полностью исчезает — по сути, siРНК не образуются», — говорит Мин Чжоу, научный сотрудник Salk и первый автор статьи. «Это очень убедительное доказательство того, что CLASSY необходимы для функции Pol-IV».

Когда команда Лоу продолжила исследование, они обнаружили, что дефекты метилирования ДНК у мутантов CLASSY вызвали ошибочное включение некоторых генов и привели к глобальному снижению метилирования на мобильных элементах ДНК, увеличивая их способность перемещаться и нарушать необходимый ген деятельность.

«КЛАССИ являются частью большого суперсемейства, которое присуще как растениям, так и животным», — добавляет Лоу, который возглавляет кафедру развития Фонда Херста. «Мы надеемся, что, понимая, как специфические паттерны метилирования генерируются в растениях, мы можем дать представление о том, как метилирование ДНК регулируется в других организмах».

Знание этого механизма регулирования метилирования ДНК может помочь ученым разработать стратегии для исправления эпигенетических дефектов, которые связаны со снижением урожайности сельскохозяйственных культур или с такими заболеваниями, как рак, у людей. В будущем лаборатория заинтересована в изучении того, как паттерны метилирования ДНК контролируются во время разработки и в ответ на окружающую среду.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *