Потеря генов может привести к накоплению отходов в клетках

Потеря гена может привести к накоплению отходов в клетках
                Биологи сравнили эмбрионы C. elegans, у которых отсутствует ген альфа-1 (справа) с эмбрионами с геном слева. Внизу справа у эмбриона, лишенного альфа-1, видны аномальные капли желтка, помеченные флуоресцентным белком. Предоставлено: Анна Коррионеро Саиз.

Биологи MIT обнаружили функцию гена, которая, как полагают, составляет до 40 процентов всех семейных случаев бокового амиотрофического склероза (БАС). Исследования пациентов с БАС показали, что аномально расширенная область ДНК в определенной области этого гена может вызвать заболевание.
                                                                                       

В исследовании микроскопического червя Caenorhabditis elegans исследователи обнаружили, что ген играет ключевую роль в помощи клеткам в удалении отходов с помощью структур, известных как лизосомы. Когда ген мутирует, эти нежелательные вещества накапливаются внутри клеток. Исследователи считают, что если это также происходит в нейронах пациентов с БАС, это может объяснить некоторые симптомы этих пациентов.

«Наши исследования показывают, что происходит, когда активность такого гена ингибируется — дефекты лизосомальной функции. Определенные особенности БАС согласуются с тем, что они вызваны дефектами лизосомальной функции, такими как воспаление», — говорит Х. Роберт Хорвиц , профессор биологии Дэвида Х. Коха в Массачусетском технологическом институте, член Института исследований мозга Макговерна и Института интегральных исследований рака им. Коха, а также старший автор исследования.

Мутации в этом гене, известном как C9orf72, также связаны с другим нейродегенеративным заболеванием головного мозга, известным как лобно-височная деменция (FTD), которое, по оценкам, затрагивает около 60 000 человек в Соединенных Штатах.

«В настоящее время считается, что ALS и FTD являются аспектами одного и того же заболевания с различными проявлениями. Есть гены, которые при мутировании вызывают только ALS, а другие — только FTD, но есть ряд других генов, у которых мутации может вызвать либо БАС, либо FTD, либо их смесь «, — говорит Анна Коррионеро, постдок MIT и ведущий автор статьи, которая появляется в номере журнала Current Biology от 3 мая.

Генетическая ссылка

Ученые выявили десятки генов, связанных с семейной БАС, которая возникает, когда два или более члена семьи страдают от этой болезни. Врачи считают, что генетика также может быть фактором в несемейных случаях заболевания, которые встречаются гораздо чаще, что составляет 90 процентов случаев.

Из всех выявленных к настоящему времени мутаций, связанных с БАС, мутация C9orf72 является наиболее распространенной, и она также обнаруживается примерно у 25 процентов пациентов с лобно-височной деменцией. Команда MIT приступила к изучению функции гена у C. elegans, у которого есть эквивалентный ген, известный как альфа-1.

В исследованиях червей, у которых отсутствует альфа-1, исследователи обнаружили, что дефекты стали проявляться на ранних стадиях эмбрионального развития. У эмбрионов C. elegans есть желток, который помогает им выжить до вылупления, а у эмбрионов, пропускающих альфа-1, исследователи обнаружили «капли» желтка, плавающие в жидкости, окружающей эмбрионы.

Это привело исследователей к открытию, что мутация гена влияла на лизосомальную деградацию желтка после его поглощения клетками. Лизосомы, которые также удаляют клеточные продукты жизнедеятельности, являются клеточными структурами, которые несут ферменты, которые могут расщеплять многие виды молекул.

Когда лизосомы разлагают свое содержимое, например желток, они превращаются в трубчатые структуры, которые расщепляются, после чего они способны разлагать другие материалы. Команда MIT обнаружила, что в клетках с мутацией альфа-1 и нарушенной лизосомальной деградацией лизосомы были неспособны реформироваться и не могли использоваться снова, нарушая процесс удаления клеточных отходов.

«Похоже, что лизосомы не реформируются так, как должны, и материал накапливается в клетках», — говорит Коррионеро.

Для эмбрионов C. elegans это означало, что они не могли должным образом поглощать питательные вещества, содержащиеся в желтке, из-за чего им было труднее выживать в условиях голода. По словам исследователей, выжившие эмбрионы оказались нормальными.

Нейронные эффекты

Исследователи смогли частично обратить эффекты потери альфа-1 на эмбрионы C. elegans путем экспрессии человеческого белка, кодируемого геном c9orf72. «Это говорит о том, что белки червя и человека выполняют одну и ту же молекулярную функцию», — говорит Коррионеро.

Если потеря C9orf72 влияет на функцию лизосом в нейронах человека, это может привести к медленному постепенному накоплению отходов в этих клетках. БАС обычно поражает клетки моторной коры, которая контролирует движение, и двигательные нейроны спинного мозга, тогда как лобно-височная деменция поражает лобные области коры головного мозга.

«Если вы не можете должным образом разлагать вещи в клетках, которые живут в течение очень длительного периода времени, например, в нейронах, это вполне может повлиять на выживание клеток и привести к болезням», — говорит Коррионеро.

Многие фармацевтические компании в настоящее время изучают препараты, которые блокировали бы экспрессию мутанта C9orf72. Новое исследование предлагает некоторые возможные побочные эффекты, которые следует учитывать при изучении таких препаратов.

«Если вы создаете лекарства, снижающие экспрессию c9orf72, у вас могут возникнуть проблемы с лизосомальным гомеостазом», — говорит Коррионеро. «При разработке любого лекарственного препарата вы должны внимательно следить за возможными побочными эффектами. Наши наблюдения показывают, на что следует обратить внимание при изучении лекарств, ингибирующих C9orf72, у пациентов с БАС/FTD».

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *