При миотонической дистрофии 1-го типа происходит больше, чем просто альтернативный сплайсинг

В миотонической дистрофии 1-го типа происходит больше, чем просто альтернативный сплайсинг
                Мышиные модели генетических состояний человека являются ценными инструментами для лучшего понимания и потенциального лечения заболеваний человека. Предоставлено Национальным научно-исследовательским институтом генома человека/Эрнесто дель Агила III. Кредит: Медицинский колледж Бейлор

Миотоническая дистрофия типа 1 (СД1) является наиболее распространенной мышечной дистрофией у взрослых, которая поражает системы многих органов. У людей с этим заболеванием развивается прогрессирующее истощение мышц и слабость в нижней части ног, руках, шее и лице. Их мышцы чувствуют себя жесткими и напряженными, заставляя их медленно расслаблять определенные мышцы и, следовательно, им трудно освободить руку от рукопожатия или дверной ручки. Кроме того, люди с этим заболеванием могут испытывать усталость, мышечные боли, затруднения при глотании, катаракту, нарушения сердечного ритма и респираторные осложнения. В своей лаборатории в Медицинском колледже Бейлора доктор Томас А. Купер ведет путь к лучшему пониманию этого редкого, но разрушительного состояния.
                                                                                       

«Мышечное истощение при этом заболевании, которое происходит на протяжении десятилетий, является причиной смерти 60 процентов пациентов», — сказал Купер, профессор патологии и иммунологии, молекулярной и клеточной биологии, молекулярной физиологии и биофизики. в медицинском колледже Бейлор. «В этом исследовании мы хотели разработать новую модель заболевания, которая позволила бы нам изучать истощение мышц более подробно».

DM1 вызывается поразительным расширением трехбуквенных повторов (CTG) в гене DMPK. В то время как незатронутая популяция несет от 5 до 37 повторов, люди с состоянием имеют от 50 до 3000 повторов. РНК-транскрипты, содержащие экспансию повторов CTG, накапливаются в ядре клетки. Это нарушает нормальный клеточный процессинг и распределение молекул, таких как белки, похожие на мышечную слепоту (MBNL), и вызывает активацию других, таких как белок CELF1. Эти изменения приводят к ненормальному альтернативному сплайсингу, который, как считается, играет центральную роль в развитии DM1. Однако, как эти изменения, вызванные расширением повторения CTG, приводят к истощению мышц, до сих пор не до конца понятно.

«Мы думаем, что нынешние модели DM1 на животных не дают исследователям полного и практического инструмента для изучения механизмов, участвующих в потере мышечной массы», — говорит доктор Джинни Моррисс, сотрудник докторской диссертации в лаборатории Купера и первый автор эта работа. «Эта болезнь имеет много разных компонентов. Современные модели на животных имеют некоторые молекулярные компоненты, но физиологические компоненты, происходящие с тканями, в основном отсутствуют. Мы хотели разработать мышиную модель DM1, которая бы четко показала потерю мышц, и реализовать стратегия, которая позволила бы нам изучить пути, связанные с истощением мышц. «

Модель мыши с обратимым DM1

Исследователи генетически сконструировали модель DM1 для мышц, специфичных для скелетных мышц, которая позволяла им стимулировать развитие заболевания по желанию. При индуцировании мыши экспрессировали 960 CUG-повторов определенной области гена DMPK человека, и РНК-транскрипты, содержащие экспансию CUG-повторов, накапливались внутри ядра клетки, запуская цепь событий, которые приводили к прогрессирующему истощению мышц. Когда исследователи «выключили» экспрессию повторов 960 CUG, накопление РНК и потеря мышечной массы постепенно вернулись.

В этой модели исследователи увидели альтернативный сплайсинг, который соответствовал результатам предыдущих исследований, которые связывали его с мышечной слабостью. Они также подтвердили изменения пути передачи сигналов, которые были ранее обнаружены другими. Важно отметить, что они увидели изменения сигнального пути, которые не были описаны ранее. Эти новые изменения отразились на том, насколько сильным было мышечное истощение у мышей, демонстрируя четкую связь между конкретными сигнальными путями и потерей мышц.

«Мы подтвердили положительную регуляцию активности белка AMPK-альфа, которая была ранее показана другой группой в другой модели. AMPK-альфа регулирует метаболизм и функционирование мышц», — сказал Моррисс. «Одним из новых изменений, которые мы обнаружили в нашей модели, было резкое снижение сигнальной активности, опосредованной PDGFR-бета, которая участвует в путях метаболизма энергии».

Кроме того, Купер, Моррисс и их коллеги нашли связь с состоянием человека. Они проанализировали образцы тканей человека от пациентов и лиц, не подвергшихся воздействию, и обнаружили у пациентов те же изменения сигнального пути, которые были обнаружены в их мышиной модели.

«В данной области основное внимание уделяется альтернативному сплайсингу. Но одна из вещей, о которых нам говорят наши выводы, заключается в том, что, хотя многие из характеристик заболевания являются следствием альтернативных дефектов сплайсинга, кроме того, существуют другие механизмы, и поэтому другие потенциальные цели для лечения этого заболевания. Здесь происходит нечто большее, чем просто альтернативный сплайсинг «, — сказал Купер, который также является профессором С. Дональдом Гринбергом и Р. Кларенсом и Ирэн Х. Фулбрайт и членом Университета Дэна Л Дункана. Онкологический центр в Бэйлоре.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *