Рак: мутация, которая нарушает взаимодействие генов в 3D

Рак: мутация, нарушающая взаимодействие генов в 3D
                Иллюстрация хроматина контактов в клеточном ядре, которые активируют транскрипцию. Предоставлено: Джованни Чириэлло (UNIL)

Внутри клеток ДНК плотно обернута вокруг белков и упакована в сложную трехмерную структуру, называемую хроматином. Хроматин не только защищает генетический материал от повреждения, но также организует весь геном, регулируя экспрессию генов в трех измерениях, разматывая их для представления механизму экспрессии генов клетки и затем возвращая их обратно.
                                                                                       

Внутри трехмерной структуры хроматина имеются специфические области, называемые топологически ассоциированными доменами (TAD). Они содержат последовательности ДНК (от тысяч до миллионов оснований ДНК), которые физически взаимодействуют друг с другом, что позволяет предположить, что гены в этих доменах могут работать вместе. Обнаруженные в 2012 году функции TAD еще не полностью поняты, но известно, что нарушение TAD нарушает регуляцию генов, и это может быть механизмом, который раковые клетки используют для изменения экспрессии генов.

Теперь ученые во главе с Элисой Ориккио из EPFL в сотрудничестве с Джованни Чириэлло из UNIL обнаружили, что мутация определенного гена приводит к модификации взаимодействий внутри TAD. Ген называется EZH2 и обычно участвует в репрессии транскрипции гена — первом этапе экспрессии гена. Фактически, мутации EZH2 играют ключевую роль в возникновении опухолей и могут использоваться в качестве маркеров для диагностики нескольких типов рака.

Ученые изучили то, что известно как мутация с усилением функции EZH2. Эти типы мутаций усиливают функцию гена и помогают опухолевым клеткам расти. Здесь исследователи обнаружили, что EZH2 действует не случайно в геноме, а преимущественно в определенных TAD.

Мутированный EZH2 закрывает целые домены, отключая гены, которые обычно подавляют опухоли. В их исследовании потеря множества генов синергетически ускорила развитие опухолей. И когда исследователи подавили мутировавший EZH2 с помощью препарата, все функции были восстановлены.

Исследование впервые показывает, что мутированный EZH2 влияет не на отдельные гены, а на целые домены хроматина, изменяя взаимодействия и экспрессию генов, подавляющих опухоль, содержащихся в этих доменах. «Исследование подчеркивает важность рассмотрения трехмерной организации генома в ядре, чтобы лучше понять, как мутации в раковых клетках используют эту организацию для поддержки роста опухолей», — говорит Элиза Ориккио. «Фармакологические ингибиторы, которые блокируют онкогенную активность EZH2, в настоящее время проходят клинические испытания, и это исследование дает дополнительное представление об их терапевтическом потенциале».

Исследование опубликовано в Nature Genetics ./p>

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *