Ранее недиагностированное неврологическое расстройство, связанное с геном IRF2BPL

Ранее не диагностированное неврологическое расстройство, связанное с геном IRF2BPL
                Доктор Хьюго Беллен. Кредит: Медицинский колледж Бейлор

Международная группа ученых, в том числе исследователи из Медицинского колледжа Бейлора, обнаружили мутации гена IRF2BPL, которые связаны с ранее не диагностированным неврологическим расстройством у семи не связанных между собой людей. Исследователи предполагают, что эти вызывающие болезнь мутации приводят к потере функции белка и что ген IRF2BPL необходим для правильного функционирования и поддержания нейронов. Исследование появляется в Американском журнале генетики человека.
                                                                                       

«Этот проект начался, когда наш коллега и соответствующий автор этого исследования доктор Лорен Д.М. Пена, доцент педиатрии, и доктор Вандана Шаши, профессор педиатрии в Клиническом центре Герцога Сети недиагностированных болезней (UDN), связал нас с пациентом с тяжелым неврологическим состоянием без диагноза «, — сказал соответствующий автор доктор Хьюго Беллен, профессор молекулярной и человеческой генетики и нейробиологии в медицинском колледже Бейлора и исследователь в Медицинском институте Говарда Хьюза. «ДНК пациента и его семьи была секвенирована и указала, что ген IRF2BPL был кандидатом, который мог вызывать заболевание».

К сожалению, нормальная функция гена-кандидата плохо известна, но исследователи из Центра скрининга модельных организмов UDN во главе с доктором. Беллен, Майкл Ванглер и Шинья Ямамото, доценты по молекулярной и человеческой генетике в Медицинском колледже Бэйлора, уже интересовались этим геном, потому что он был в списке генов кандидатов на аутизм. Кроме того, первый автор доктор Пол Маркоглис, постдокторант молекулярной и человеческой генетики в Baylor, создавал реагенты для изучения гена у плодовой мухи.

«У меня уже был некоторый опыт и интерес к этому гену, поэтому, когда мы получили этот первый случай через UDN, я вызвался продолжить этот проект, потому что у меня уже были инструменты для изучения гена», — сказал Маркоглис.

После первого пациента пришли еще шесть. Пять из них имели сходные неврологические характеристики: они родились здоровыми, но в возрасте от 3 до 5 лет у них начался прогрессирующий, тяжелый регресс нервного развития, включая нарушение координации, низкий мышечный тонус и мышечную силу (гипотония) и потерю полный контроль над движением тела (атаксия). К своему 10-летию большинство из них были в инвалидных колясках. Два других случая представлены с более мягкими характеристиками, отражающими глобальную задержку развития и судороги.

Связывание гена IRF2BPL с невыявленным неврологическим расстройством

Исследования исследователей показали, что у пяти индивидуумов с самым тяжелым неврологическим состоянием была обнаружена бессмысленная мутация IRF2BPL, то есть мутация, которая вводит сигнал «стоп» в области кодирования белка гена. Этот тип мутации приводит к образованию усеченного белка, который обычно не может выполнять функцию нормального белка.

С другой стороны, два человека с более мягкими неврологическими состояниями несут миссенс-мутацию. В этом случае мутация изменила одну единственную «букву» в генетическом коде белка, что привело к замене одной аминокислоты — строительных блоков белков — на другую в белке, образованном геном. Как бессмысленные, так и бессмысленные мутации являются de novo или новыми у пациентов, что означает, что они отсутствуют у их родителей. Мутации также являются доминирующими; только одна из двух копий гена является дефектной у пациентов, и этого достаточно, чтобы вызвать заболевание.

Чтобы узнать больше о гене IRF2BPL, который может связать его с неврологическим расстройством человека, исследователи провели эксперименты на плодовой мухе. Эта животная модель экспрессирует ген, называемый ямами, который является эквивалентом плодовой мухи человеческого IRF2BPL.

«Наши исследования показали, что ген, известный как ямки, широко экспрессируется в мозгу плодовой мухи», — сказал Беллен, который также является членом Института неврологических исследований им. Яна и Дана Дункана в детской больнице Техаса. «Полная потеря ям была смертельной в раннем развитии мухи. Интересно, что мы обнаружили, что частичное сбивание ям приводило к нейродегенерации, которая прогрессивно влияла на двигательные функции по мере старения мух. Таким образом, одна общая характеристика между человеком и мухой состоит в том, что являются прогрессирующим типом нейродегенерации. «

Исследователи также изучили то, что происходило на клеточном уровне, особенно последствия сбивания ям только в светочувствительных нейронах или фоторецепторах в глазах плодовой мухи.

«Мы наблюдали, что фоторецепторы хороши, пока мухи молоды, но у пожилых мух появляются признаки дегенерации», — сказал Маркоглис. «Электронно-микроскопические исследования выявили ряд измененных клеточных структур и накопление липидных капель, которые, как известно, негативно влияют на функцию нейронов».

Кроме того, исследователи генетически модифицировали плодовых мух для экспрессии мутантных генов IRF2BPL, обнаруженных у пациентов. Выражение тяжелых бессмысленных мутаций у мух приводило к резкой потере функции, а экспрессия одной из ошибочных мутаций, которая вызывает более тонкое неврологическое состояние у людей, приводила к частичной потере функции у мух.

«В совокупности наши результаты показывают, что IRB2BPL и ямки являются важными генами для нервной системы как человека, так и плодовых мух, и их потеря или нарушение приводят к различным неврологическим состояниям», — сказал Маркоглис. «Далее мы хотим найти способы улучшить или предотвратить состояние.»

«Партнерство между клиницистом и исследователем было особенно интересным, так как работа с плодовыми мушками предоставила дополнительные убедительные доказательства того, что IRF2BPL является важным белком для развития и поддержания неврологии», — сказал Пена. «Работа над плодовыми мушками также имела решающее значение в предоставлении информации для классификации вариантов в IRF2BPL в качестве вероятного диагноза».

«Наша следующая цель — работать с плодовыми мушками, чтобы изучить биологию процесса, приводящего к нейродегенерации, и разработать мышиную модель состояния человека, в которой мы могли бы протестировать потенциальные методы лечения», — сказал Беллен.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *