Регуляторный фактор интерферона шесть мутаций, связанных с дефектами нервной трубки, в том числе расщелины позвоночника

Мутация регуляторного фактора интерферона 6, связанная с дефектами нервной трубки, включая расщелину позвоночника
                Мутации в гене, известном как регуляторный фактор интерферона 6, который вызывает расщелину губы и неба, также участвуют в дефектах нервной трубки, таких как расщелина позвоночника, предполагает исследование международной исследовательской группы, опубликованной 25 января 2019 года в разделе «Молекулярная генетика человека». Кредит: Детская Национальная Система Здоровья

Мутации в гене, известном как фактор регуляции интерферона 6 ( IRF6), который вызывает расщелину губы и неба, также участвуют в дефектах нервной трубки, таких как расщелина позвоночника, предполагает исследование международной группы исследователей, опубликованной в Интернете 25 января 2019 года, в Молекулярная генетика человека.
                                                                                       

В первые недели развития плода нервная пластинка изгибается, создавая нервную трубку, которая после слияния становится мозгом плода и спинным мозгом плода. Дефекты нервной трубки, которые могут варьироваться от легких до тяжелых, характеризуются неполным развитием головного мозга, спинного мозга или мозговых оболочек. Эти дефекты могут привести к параличу или даже к гибели плода или новорожденного. По данным Национального института здравоохранения, расщелина позвоночника, которая поражает спинной мозг, является наиболее распространенным дефектом нервной трубки в США, поражая до 2000 детей в год.

«Несмотря на высокую частоту развития, расщелина позвоночника остается одним из наименее изученных структурных врожденных дефектов», — говорит Брайан Шутте, доцент кафедры микробиологии и молекулярной генетики, педиатрии и развития человека в Университете штата Мичиган и старший автор исследования. «Существуют убедительные доказательства того, что генетические факторы являются основной причиной таких структурных врожденных дефектов, но в большинстве случаев причина неизвестна. Исследование нашей команды является первым опубликованным исследованием, продемонстрировавшим, что варианты ДНК в гене IRF6

Более того, исследовательская группа определила механизм, объясняющий, как изменение IRF6 приводит к дефектам нервной трубки. Этот механизм связывает функцию IRF6 с двумя другими генами, известными как фактор транскрипции AP2A ( TFAP2A) и Grainyhead Like 3 ( GRHL3), которые также Известно, что требуется для развития нервной трубки, губы и неба.

«Мы все охотимся по причинам, когда, как и почему возникают врожденные дефекты», — добавляет Юсеф А. Куса, MS, DO, Ph.D., клинический сотрудник отделения детской неврологии при детском отделении. Национальная система здравоохранения и ведущий автор исследования. «Нашей основной целью является профилактика. Эта статья является значительным событием, поскольку наша команда определила группу генов, которые потенциально могут способствовать распространенным типам врожденных дефектов: черепно-лицевых, а также дефектов нервной трубки».

Мутация регуляторного фактора интерферона 6, связанная с дефектами нервной трубки, включая расщелину позвоночника
                Мутации в гене, известном как регуляторный фактор интерферона 6, который вызывает расщелину губы и неба, также участвуют в дефектах нервной трубки, таких как расщелина позвоночника, предполагает исследование международной исследовательской группы, опубликованной 25 января 2019 года в разделе «Молекулярная генетика человека». Кредит: Детская Национальная Система Здоровья

Научная одиссея является прекрасным примером счастливой случайности. Коуса, тогда работавший в лаборатории Шютте, изучал влияние нового мутантного экспериментального модельного штамма на развитие неба. Но однажды он вошел в кабинет Шютте с деформированным доклиническим эмбрионом и сказал: «Брайан, посмотри на это!»

«В биологии происходят странные вещи», — ответил Шутте и посоветовал ему вернуться, если это случится снова. Менее чем через две недели Коуса вернулся с еще несколькими деформированными доклиническими эмбрионами, сказав: «Хорошо, Брайан. Это случилось снова».

В течение нескольких часов Коуса раскопал недавно опубликованное исследование, в котором было изображение подобного больного доклинического эмбриона. Затем пара набросала возможные пересекающиеся генетические пути, когда они провели мозговой штурм бесчисленных способов получить этот специфический фенотип. Сначала они проверили свои гипотезы на экспериментальных моделях и в конечном итоге подтвердили результаты генетических исследований на человеке. Человеческие исследования могли быть выполнены только совместными усилиями. Шутте поделился своими первоначальными наблюдениями с исследователями-генетиками, разбросанными по всей стране. Затем эти лаборатории великодушно согласились проверить, были ли варианты ДНК в IRF6 связаны с дефектами нервной трубки в образцах пациентов, которые они собрали за десятилетия исследований.

Команда обнаружила, что Tfap2a, Irf6 и Grhl3 являются компонентами генной регуляторной сети, необходимой для нейруляции, процесс свертывания, который приводит к нервная трубка изгибается и затем сливается, чтобы стать основой нервной системы эмбриона, от головного мозга до спинного мозга.

«Поскольку эта сеть также необходима для формирования губ, неба, конечностей и эпидермиса, которые развиваются в разное время и в разных местах во время эмбриогенеза, мы предполагаем, что Tfap2a Irf6 Grhl3 сеть является фундаментальным путем для множественных морфогенетических процессов «, пишут исследователи.

Мутация регуляторного фактора интерферона 6, связанная с дефектами нервной трубки, включая расщелину позвоночника
                Youssef A. Kousa, MS, D.O., Ph.D., клинический сотрудник отделения детской неврологии в Национальной системе здравоохранения детей и ведущий автор исследования. Кредит: Детская Национальная Система Здоровья

Интерферон-регуляторный фактор 6 действует лучше всего, когда нет ни слишком много выражения, ни слишком мало. Сверхэкспрессия Irf6 подавляет активацию фактора транскрипции белка 2A и зернистой головки подобно 3, вызывая экзэнцефалию, дефект нервной трубки, характеризующийся тем, что мозг находится вне черепа. Необычно, что экспериментальные модели, в которых было слишком мало Irf6, также заканчивались снижением уровней Tfap2a и Grhl3, что приводило к структурному врожденному дефекту, но при противоположный конец нервной трубки.

Чтобы проверить, соответствуют ли результаты экспериментальной модели людям, они отобрали образцы у людей с расщелиной позвоночника и анэнцефалией — редким врожденным дефектом, который Куза обнаружил в экспериментальных моделях, — и обнаружили функцию IRF6. был сохранен в людях. Из-за генетической сложности этих врожденных дефектов и проблем, присущих отбору образцов из случаев тяжелых врожденных дефектов, многие исследовательские группы были приглашены для участия в исследовании.

В подтверждение своей коллегиальности, исследователи из Стэнфордского университета, Техасского университета в Остине, Университета Айовы, Техасского университета в Хьюстоне и Университета Дьюка договорились поделиться ценными образцами из Калифорнийской программы мониторинга врожденных дефектов, из наследственной основы Исследование дефектов нервной трубки и из собственных институциональных выборок.

«Поскольку мы становимся лучше в персонализированной медицине, мы можем использовать эту информацию, чтобы однажды помочь семьям проконсультироваться с семьями об их собственном риске и защитных факторах», — добавляет Куза. «Если мы сможем определить генетический путь, мы могли бы также изменить его, чтобы предотвратить врожденный дефект. Например, добавление фолиевой кислоты в дородовой период привело к уменьшению числа детей, рожденных с дефектами нервной трубки, но не всех дефектов нервной трубки. чувствительны к фолиевой кислоте. Эти знания помогут нам разработать индивидуальные вмешательства. «/p>

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *