Редактирование генома помогает расшифровать врожденное заболевание печени

Редактирование генома помогает расшифровать врожденное заболевание печени
                Врожденный фиброз печени (ЗСН) является генетическим заболеванием печени из-за дисфункции фиброцистина. В этом исследовании отредактированные геномом клетки iPS человека используются в качестве модели заболевания CHF. Дисфункция фиброцистина способствует пролиферации холангиоцитов зависимым от интерлейкина-8 (IL-8) образом, что приводит к пороку развития желчных протоков. IL-8 индуцирует прогрессирующий фиброз печени посредством стимуляции продукции фактора роста соединительной ткани (CTGF) из холангиоцитов. Эти патофизиологические механизмы ХСН весьма отличаются от цирроза печени вследствие хронического гепатита. Предоставлено: Департамент по контролю заболеваний печени TMDU.

Врожденный фиброз печени (ХСН) — это редкое генетическое заболевание, которое вызывает порок развития и фиброз (рубцевание) печени. Примерно в одном из каждых 20 000 родов ЗСН может привести к увеличению печени, нарушению кровотока в кишечнике (портальная гипертензия), инфекции желчных протоков и печеночной недостаточности. В тяжелых случаях для лечения заболевания обычно требуется пересадка печени. В исследовании, опубликованном в Журнале гепатологии, исследователи из Токийского медицинского и стоматологического университета (TMDU) описывают новую экспериментальную модель CHF, которая позволила им раскрыть молекулярных игроков, которые могут способствовать заболеванию.
                                                                                       

«ХСН на самом деле сильно отличается от более распространенных заболеваний печени, которые обычно приводят к циррозу печени», — объясняет соответствующий автор Сей Какинума. «Например, симптомы ЗСН не вызваны клеточным некрозом, как при гепатите. Мы знаем, что существует важный генетический компонент, лежащий в основе ЗСН, потому что у пациентов часто возникают мутации в определенном гене, PKHD1, кодирующем фиброцистин. Но , не совсем ясно, как эти мутации способствуют появлению уникальных симптомов заболевания. «

Исследователи часто полагаются на экспериментальные модели для изучения ХСН — они обычно включают мышей с мутациями в PKHD1. Модели на мышах, хотя и полезны, часто имеют дополнительные патологии печени, которые редко наблюдаются у пациентов с ХСН. Стволовые клетки, полученные от пациента, также проблематичны, потому что мутации в PKDH1 отличаются от пациента к пациенту, а влияние различных мутаций на заболевание плохо изучено. Чтобы обойти эти недостатки, команда использовала технологию редактирования генома CRISPR/Cas9, которая позволила им разработать собственную модель стволовых клеток человека с ХСН.

«Наш подход заключался в том, чтобы брать стволовые клетки у здоровых людей и вызывать специфическую мутацию в PKHD1», — объясняет первый автор Томоюки Цунода. «Точность CRISPR позволила нам сделать целевые генетические изменения, которые полностью отменяют экспрессию белка, кодируемого геном. Затем мы могли оценить молекулярное и патологическое поведение стволовых клеток, зная с уверенностью, что мы сделали ген PKHD1 полностью неактивен. «

В предыдущих исследованиях не было четко выявленных молекул, экспрессия которых изменилась в результате мутированного PKHD1. Исследовательская группа, оснащенная клетками, чей ген PKHD1 был однозначно утерян, теперь смогла изучить генетический ландшафт на предмет ключевых молекулярных изменений. Они обнаружили, что экспрессия двух генов, IL-8 и CTGF, была значительно увеличена в результате мутации PKHD1. И IL-8, и CTGF, по-видимому, играют критическую роль в прогрессировании заболевания и, что важно, также было обнаружено, что они выражены на ненормально высоком уровне в печени пациентов с ЗСН.

«Наши результаты показывают, что активация IL-8 и CTGF может способствовать воспалению и фиброзному рубцеванию, наблюдаемому у пациентов с CHF», — заключает соответствующий автор Мамору Ватанабе. «Важно отметить, что мы обнаружили ранее неизвестный путь, который имеет четкую связь с болезнью. Мы думаем, что это открытие может потенциально привести к новым терапевтическим мишеням, чтобы блокировать прогрессирование ЗСН, снизить потребность в пересадке печени и, возможно, даже улучшить Ожидаемая продолжительность жизни пациентов. «

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *