Решение 50-летней загадки может привести к генной терапии распространенных заболеваний крови

Решение 50-летней загадки может привести к генной терапии распространенных заболеваний крови
                UNSW Сиднейский ученый профессор Мерлин Кроссли. Кредит: UNSW

В значительном исследовании, которое может привести к новым методам лечения серповидно-клеточной анемии и других заболеваний крови, исследователи, возглавляемые UNSW в Сиднее, использовали редактирование генов CRISPR для введения полезных естественных мутаций в клетки крови, чтобы повысить выработку фетального гемоглобина.
                                                                                       

Исследование раскрывает 50-летнюю загадку о том, как эти мутации, которые естественным образом переносятся небольшим процентом людей, действуют и изменяют экспрессию человеческих генов.

Исследование, проведенное международной группой под руководством ученого UNSW профессора Мерлина Кроссли, опубликовано в журнале Nature Genetics.

«Наш новый подход можно рассматривать как предвестник» органической генной терапии «для ряда общих наследственных заболеваний крови, включая бета-талассемию и серповидно-клеточную анемию, — говорит профессор Кроссли, который также является заместителем академического вице-канцлера UNSW.

«Это органично, потому что в клетки не вводится новая ДНК; скорее, мы создаем естественные, доброкачественные мутации, которые, как известно, полезны для людей с этими заболеваниями.

«Это должна быть безопасная и эффективная терапия, хотя потребуется больше исследований, чтобы превратить процессы в эффективные методы лечения».

Люди с талассемией или серповидно-клеточной анемией имеют дефектный гемоглобин у взрослых — жизненно важную молекулу, которая поглощает кислород в легких и транспортирует его по всему телу — и требует пожизненного лечения переливаниями крови и медикаментами.

Однако у некоторых людей с этими заболеваниями симптомы уменьшены, поскольку они также несут мутации, которые включают ген, который продуцирует фетальный гемоглобин, который компенсирует их поврежденный гемоглобин у взрослых.

«Ген гемоглобина плода естественным образом замалчивается после рождения. В течение 50 лет исследователи яростно боролись за то, чтобы выяснить, как его отключить, чтобы его можно было снова включить», — говорит профессор Кроссли.

«Наше исследование, ставшее кульминацией многолетней работы, решает эту тайну.

«Мы обнаружили, что два гена, называемые BCL11A и ZBTB7A, отключают ген гемоглобина плода, связываясь непосредственно с ним. И полезные мутации работают, разрушая два сайта, где эти два гена связываются».

«Это знаменательное открытие не только способствует нашему пониманию того, как регулируются эти глобиновые гены. Это означает, что теперь мы можем сместить наш фокус на разработку методов лечения этих генетических заболеваний с использованием CRISPR для точных изменений в геноме», — говорит профессор Кроссли .

Последние пять лет были подготовлены тремя аспирантами Кроссли. Соавтор исследования и аспирантка UNSW Габриэлла Мартын обнаружила, что BCL11A, который, как уже было известно, выключает ген гемоглобина плода, связывается непосредственно с ним.

Один из первых авторов исследования, доктор Бике Винерт, в настоящее время работающий в отделе одного из создателей CRISPR, профессора Дженнифер Дудна из Калифорнийского университета в Беркли, определил второй ген-репрессор, ZBTB7A.

Лу Янг, аспирант UNSW при поддержке стипендии Совета Китая, разработал новый метод, позволяющий впервые визуализировать белки, связывающиеся с геном фетального гемоглобина.

Доктор Алистер Фаннелл, бывший постдокторский исследователь в UNSW, который инициировал проект, в настоящее время является успешным руководителем группы, работающим над редактированием генов в Институте биомедицинских наук Altius в Сиэтле.

В число других членов группы входили эксперты по биоинформатике Манан Шах и доктор Джон Бурдах, а также японские исследователи Рио Курита и доктор Юкио Накамура. Научный сотрудник UNSW Scientia доктор Кейт Куинлан помогла руководить проектом. Исследования основывались на передовом опыте Центра геномики Ramaciotti при UNSW.

Результаты работы австралийской команды были впервые представлены на международной конференции в Асиломаре, штат Калифорния, 18 месяцев назад, и гонка между UNSW и другими лабораториями в мире началась с исследования под руководством UNSW, опубликованного в Nature Genetics.

Серповидноклеточная анемия и бета-талассемия являются наиболее распространенными в мире генетическими заболеваниями с одним геном, поражающими миллионы людей, которые несут огромные издержки для систем здравоохранения. Эти изнурительные наследственные заболевания широко распространены в регионах, где малярия присутствовала, сейчас или в прошлом, включая Юго-Восточную Азию, Южный Китай и Индию, Южную Америку, Африку, Средиземноморье и Ближний Восток. Они также встречаются в других странах, таких как Австралия и США, из-за миграций населения с течением времени.

Гены глобина, пожалуй, лучше всего поняты из всех генов человека, так как всемирно известные ученые и некоторые из наиболее конкурентоспособных лабораторий по всему миру работали в этих условиях.

Нобелевский лауреат Линус Полинг первым определил, что серповидноклеточная анемия вызвана изменением аминокислоты в белке. Двойной нобелевский лауреат Фред Сэнгер участвовал в определении генетической мутации, вызывающей это состояние — первой человеческой мутации, которая должна быть понята на молекулярном уровне.

Структура белка гемоглобина была определена другим лауреатом Нобелевской премии Максом Перуцем. И Фрэнсис Коллинз, который возглавлял проект «Геном человека», впервые описал некоторые мутации, проанализированные в текущей работе, более четырех десятилетий назад.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *