Роль «лишней» ДНК в развитии рака и устойчивости к терапии

Роль
                Кредит: Генри Форд Система Здоровья

Глиобластома (ГБМ) является наиболее распространенной и агрессивной формой рака мозга. Реакция на стандартное лечение плохая, с двухлетней выживаемостью всего 15 процентов. Исследования начинают обеспечивать лучшее понимание процессов, лежащих в основе межклеточных различий в опухолях ГБМ — важный вывод, потому что эти различия способствуют устойчивости к терапии.
                                                                                       

Конечная цель — определить, какие пути могут быть нацелены на блокирование прогрессирования глиомы.

С этой целью, мультиинституциональная команда во главе с профессором Roel Verhaak, доктором философии, из лаборатории Джексона (JAX) и Ana C. deCarvalho, доктором философии, доцентом Hermelin Brain от Henry Ford Health System. Онкологический центр в Детройте, Мичиган, отслеживал изменения генома, обнаруженные в образцах пациентов во время эволюции опухолевых клеток в культуре, на моделях мышей, полученных из ксенотрансплантата (PDX), полученных от пациентов из культур, а также до и после лечения пациентов. В недавней статье в Nature Genetics команда сообщает, что прогрессирование опухоли часто вызывалось генами, способствующими развитию рака, известными как онкогены, на внехромосомных фрагментах ДНК.

Детальный анализ опухолевых клеток от пациента к культуре и мыши показал, что по большей части клетки сохранили те же самые геномные поражения. В целом, это хорошая новость, поскольку она показывает, что мыши PDX могут предоставить относительно точную и эффективную экспериментальную платформу для GBM. Основной оговоркой было обнаружение того, что в нескольких случаях количество копий онкогена различалось между опухолями и культурами и образцами мыши PDX, полученными из них. Если онкоген увеличивается или амплифицируется, это может как вызвать, так и поддерживать рак, поэтому различия в амплификации генов могут быть очень важными.

Но почему изменились уровни усиления онкогена? Исследователи обнаружили, что различия были вызваны онкогенами, которые, как обычно, не были частью последовательностей хромосом. Вместо этого они были на отдельных круглых кусочках ДНК, известных как внехромосомная (ес) ДНК. Эти фрагменты ДНК не обнаруживаются в нормальных клетках и вызывают значительное увеличение экспрессии онкогенов. Более подробное исследование показало, что во многих случаях амплификации онкогена, обнаруженных в опухолях глиомы, участвуют элементы экДНК.

«Избирательное преимущество, которое дают опухолевым клеткам регуляция количества копий онкогена в ecDNA, не было в достаточной мере учтено при интерпретации результатов в лабораторных или клинических испытаниях. Использование моделей GBM, полученных от пациентов с амплификацией ecDNA наиболее часто Онкогены, мы разрабатываем и тестируем новые комбинированные методы лечения, специфичные для каждой уникальной опухоли «, — говорит де Карвальо.

Элементы рДНК впервые были обнаружены непосредственно под микроскопами в раковых клетках более 50 лет назад, но пока неизвестно, как они возникли в первую очередь. Технологические ограничения препятствуют детальному изучению ЭКДНК, несмотря на недавнюю публикацию в Nature, предполагающую их присутствие почти в половине случаев рака. На самом деле, их роль в заболевании не была тщательно изучена, но это важная тема. В отличие от хромосомной ДНК, экДНК наследуется непоследовательно по мере роста опухоли. То есть, когда раковая клетка делится, ДНК на хромосомах почти всегда точно дублируется и остается той же самой в дочерних клетках. Но наследование ecDNA оказывается гораздо более случайным. Иногда обе дочерние клетки наследуют ecDNA, но иногда вся или большая ее часть попадает в одну клетку, а не в другую.

«Этот процесс быстро создает важные различия между клетками одной и той же опухоли и помогает ускорить развитие рака», — говорит Верхак. «Это дает клеткам больше способов избежать стресса. Поэтому больше шансов, что, по крайней мере, некоторые клетки выживут от сильного стресса, такого как стрессы, вызванные химиотерапией или облучением».

Одна из причин, почему ecDNA относительно игнорируется, заключается в том, что ее трудно обнаружить с помощью стандартных методов секвенирования, которые не позволяют точно определить и отделить ее от хромосомной ДНК. Но теперь это привлекает больше внимания, и работа, продвигающаяся вперед, вероятно, поможет объяснить, почему рак, такой как ГБМ, трудно лечить и развивает резистентность к терапии так быстро.

«Мы считаем, что нацеливание на ecDNA имеет огромный потенциал для разработки новых методов лечения рака», — говорит Верхак. «Сейчас мы работаем над созданием основанных на секвенировании протоколов для более эффективной идентификации ecDNA. Большая цель — узнать, как и почему образуются элементы ecDNA. Если мы сможем заблокировать эти механизмы, у нас будет способ предотвратить эволюцию, и возможно, даже формирование многих раковых заболеваний. «

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *