Роль PRMT1-опосредованного альтернативного сплайсинга при дилатационной кардиомиопатии

Роль опосредованного PRMT1 альтернативного сплайсинга в дилатационной кардиомиопатии
                Роль PRMT1-опосредованного альтернативного сплайсинга в дилатационной кардиомиопатии. Предоставлено: Университет Цукуба.

В исследовании, опубликованном в iScience, профессор Акиёси Фукамизу из Университета Цукуба сообщил об обнаружении важной роли PRMT1 в дилатационной кардиомиопатии (DCM).
                                                                                       

Сердце качает кровь ко всем органам и тканям. В Соединенных Штатах уровень смертности от кардиомиопатий превышает 10 000 смертей в год. С другой стороны, при одном из наиболее распространенных заболеваний сердца DCM увеличивает и ослабляет сердечную мышцу, мешая сердцу эффективно качать кровь. Кроме того, на момент перечисления для трансплантации сердца, средний возраст составляет четыре года, и более 10 процентов детей, страдающих от DCM, умерли в возрасте двух лет. Хотя известно, что мутации в гене альтернативного регулятора сплайсинга RBM20 вызывают человеческий DCM, генетическая информация, такая как экспрессия генов и альтернативный сплайсинг, связанные с DCM, остается неопознанной.

Метилирование аргинина является посттрансляционной модификацией белков и катализируется белковыми аргинин-метилтрансферазами (PRMT). PRMT1, амаилметилтрансфераза, активная в клетках млекопитающих, регулирует клеточные функции, такие как экспрессия генов, репликация ДНК и пролиферация клеток. Следует отметить, что эти функции были определены в экспериментах с культуральными клетками, в то время как физиологическая роль метилирования аргинина была в значительной степени неизвестна.

Предыдущие исследования показали, что уровни экспрессии PRMT1 были изменены в сердечной ткани пациентов с сердечной недостаточностью. Тем не менее, мы не поняли роль PRMT1 в нормальном или сердечной недостаточности. Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи создали специфичных для сердца нокаутных мышей PRMT1, а именно мышей PRMT1-cKO, у которых отсутствует PRMT1 в кардиомиоцитах, мышцах сердца. Интересно, что у мышей PRMT1-cKO развился тяжелый DCM с ювенильной стадии и внезапной смерти, что позволяет предположить, что PRMT1 является критическим для правильной сердечной функции.

Чтобы раскрыть механизм, лежащий в основе дисфункции сердца у мышей PRMT1-cKO, исследователи сфокусировались на альтернативном сплайсинге РНК (мРНК), поскольку некоторые регуляторы сплайсинга были известны как мишени метилирования PRMT1. Альтернативным сплайсингом является клеточная система, которая производит различные белки из генома, выбирая, какая часть генов должна быть переведена в белки. Используя высокопроизводительное секвенирование РНК (RNA-seq) для анализа генов, исследователи обнаружили аномальные паттерны сплайсинга мРНК нескольких генов в сердце с дефицитом PRMT1, что позволяет предположить, что нарушение регуляции альтернативного сплайсинга тесно связано с дефектной сердечной функцией, наблюдаемой в PRMT1- мышей cKO.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *