Скрытая сложность, лежащая в основе общей причины аутизма

Скрытая сложность, лежащая в основе общей причины аутизма
                Иллюстрация хромосомы 16, показывающая 14 аналогов мухи из 25 человеческих генов, расположенных в делеции в хромосоме, которая связана с риском аутизма. Исследователи использовали РНК-интерференцию (RNAi), чтобы уменьшить экспрессию этих генов индивидуально и в тандеме, чтобы проверить, как взаимодействия этих генов модулируют симптомы нейроразвития, связанные с делецией. Взаимодействия между генами, которые усиливают или подавляют влияние сниженной экспрессии, показаны красными или синими линиями. Предоставлено: Girirajan Laboratory, Penn State.

Гены, расположенные в большой хромосомной аберрации, связанной с аутизмом, взаимодействуют друг с другом, чтобы модулировать переменные симптомы заболевания, согласно новым исследованиям. Совместная команда, возглавляемая исследователями из штата Пенсильвания, проверила роль этих генов по отдельности и в тандеме, уменьшив количество генов, экспрессируемых в модели плодовой мухи. Исследование, которое появляется 29 июня 2018 года в журнале Nature Communications, демонстрирует полезность мухи в качестве экспериментальной модели для понимания сложной причины нарушений развития нервной системы человека и определяет потенциальные цели для терапевтического лечения.
                                                                                       

«В отличие от заболеваний, вызываемых мутациями в отдельных генах, аутизм и другие нарушения нейро-развития имеют сложную этиологию, которая может быть результатом многих взаимодействующих генов», — сказал Сантош Гирираджан, доцент кафедры биохимии и молекулярной биологии и антропология в штате Пенсильвания и ведущий автор статьи. «Инструменты, доступные мухам для генетических манипуляций, позволили нам быстро протестировать множество отдельных и пар генов, чтобы мы могли собрать воедино сложность их взаимодействия и то, как это может повлиять на симптомы заболевания».

Многие нарушения развития нервной системы, включая аутизм, шизофрению и умственную отсталость, связаны с делециями или дупликациями относительно больших участков хромосом, которые содержат много генов. Эти делеции и дупликации приводят к тому, что индивидуумы имеют различное количество копий содержащихся в них генов. Это «изменение количества копий» может привести к дефектам развития и нарушениям развития нервной системы, поскольку у индивидуума может быть слишком много или слишком мало определенного гена.

Исследователи сосредоточили внимание на большой делеции в хромосоме 16, которая охватывает более 500 000 пар оснований — пар As, Ts, Cs и G, составляющих двухцепочечную ДНК, и была впервые обнаружена у людей с аутизмом. Эта делеция охватывает 25 отдельных генов и впоследствии была связана с эпилепсией, умственной отсталостью и ожирением.

«Иногда мы можем идентифицировать один ген в большом делеции, который вызывает заболевание, связанное с удалением, но это редко и обычно связано с определенным набором симптомов», — сказал Гирираджан. «Удаление на хромосоме 16 связано со многими различными симптомами, которые присутствуют в той или иной степени — или иногда вовсе не — в зависимости от индивидуума. Это привело нас к мысли, что не существует единственного причинного гена, но многие взаимодействуют в комплексе». пути «.

            Скрытая сложность, лежащая в основе общей причины аутизма
                Сложные взаимодействия, ответственные за общую причину аутизма. Иллюстрация сети взаимодействий среди аналогов мух человека человеческих генов, расположенных в делеции в хромосоме 16, связана с риском аутизма. Также показаны взаимодействия генов мух, сопоставленных с более крупной сетью генетических взаимодействий в мозге человека. Предоставлено: Girirajan Laboratory, Penn State.

Чтобы попытаться определить, как удаление на хромосоме 16 вызывало эти симптомы, исследователи обратились к плодовой мухе, Drosophila melanogaster. Мухи классически использовались для выявления механизмов развития и клеточных механизмов, имеющих отношение к биологии человека, а также для изучения нейродегенеративных заболеваний, нарушений сна и эпилепсии. Существует также множество устоявшихся инструментов для генетических манипуляций, доступных для мух, которые позволяют исследователям проводить эксперименты намного быстрее, чем на других модельных организмах, таких как мышь.

«Хотя мы проверили только 14 аналогов мухи из 25 человеческих генов, наши результаты предлагают модель, которая может быть применена к общему механизму заболевания, вызванного этим удалением», — сказал Джанани Айер (Janani Iyer), постдокторский исследователь в Girirajan. лаборатория и автор статьи.

Используя технику, называемую РНК-интерференция (RNAi), в которой короткий участок РНК может быть сконструирован для уменьшения экспрессии определенного гена либо в целом мухе, либо в конкретной ткани, исследователи сначала проверили каждый из отдельных генов. в делеции хромосомы 16, которые имеют аналоги на лету.

«Когда мы тестировали снижение экспрессии отдельных генов в личинке мухи, семь были смертельными, и мы также обнаружили другие эффекты нейроразвития», — сказал Гирираджан. «Когда мы ограничили снижение экспрессии генов развивающимся глазом мухи, мы заметили дефекты, связанные с пролиферацией клеток».

Затем исследователи выбрали четыре гена с наиболее тяжелыми эффектами в отдельных тестах и ​​проверили их в комбинации с каждым из 13 других аналогов мух человеческих генов в делеции 16 хромосомы. Они также проверили взаимодействие этих четырех генов с 50 другими генами, которые, как известно, играют роль в нарушениях нервного развития из других частей генома. В парных экспериментах исследователи обнаружили, что симптомы, появляющиеся в отдельных тестах, иногда становились более серьезными, иногда уменьшались, а иногда и не затрагивались. Это говорит о том, что несколько генов в делеции, вероятно, взаимодействуют друг с другом, потенциально способствуя изменчивости симптомов, наблюдаемых у людей с делецией.

«На основании наших результатов мы предлагаем новую модель патогенности делеции хромосомы 16 и других больших областей вариации количества копий в геноме», — сказал Гирираджан. «Мы должны рассмотреть взаимодействие между многими генами, чтобы понять переменные симптомы, связанные с этими большими делециями, а не искать одиночные причинные гены. Понимание этого поможет нам определить подходящие цели для возможного лечения этих нарушений развития нервной системы».

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *