Сочетание трех генных мутаций приводит к смертельной болезни сердца человека

Сочетание трех генных мутаций приводит к смертельной болезни сердца человека
                Президент Гладстона, Дипак Сривастава, доктор медицины, и Кейси Гиффорд, доктор философии, штатный ученый и первый автор статьи. Кредит: Лорен Бэйлесс, Институты Гладстона

Врожденные пороки сердца встречаются у 1% живорожденных, и пострадавшим детям может потребоваться многократные операции, пожизненные лекарства или пересадка сердца. У многих пациентов точная причина врожденных пороков сердца неизвестна. Хотя становится все более очевидным, что эти пороки сердца могут быть вызваны генетическими мутациями, неясно, какие гены участвуют и как они взаимодействуют. Генетические мутации, также называемые генетическими вариантами, также могут вызывать нарушение функции сердца, но тип и степень выраженности дисфункции широко варьируются даже среди тех, у кого такая же мутация.
                                                                                       

Проект «Геном человека» позволил ученым выявить некоторые редкие случаи заболевания, вызванного тяжелыми мутациями одного гена, но ученые считают, что более распространенные формы заболевания могут быть результатом комбинации более тонких генетических мутаций, которые действуют вместе. Тем не менее, экспериментальные доказательства этой концепции человеческой болезни остаются неуловимыми — до сих пор.

В статье, опубликованной 31 мая в журнале Science, ученые из Институтов Гладстона и Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) использовали технологические достижения, чтобы доказать, что три тонких генетических варианта, унаследованных в Семья работала вместе, чтобы вызвать болезнь сердца у нескольких братьев и сестер в очень молодом возрасте.

«Идея о том, что несколько генетических вариантов необходимы для того, чтобы вызывать самые сложные заболевания, существует давно, но доказать это было сложно», — говорит Кейси Гиффорд, доктор философии, штатный ученый из Гладстона, который является Первый автор на бумаге. «С появлением редактирования генома CRISPR и улучшением технологии плюрипотентных стволовых клеток человека мы почувствовали, что у нас наконец-то появились правильные инструменты для проверки этой гипотезы, как только мы нашли подходящий случай для изучения».

Подходящим примером оказалась семья, в которой несколько детей страдали одной и той же формой тяжелого врожденного порока сердца, что привело к плохой перекачке сердца. Президент Gladstone и врач UCSF Benioff Children’s Hospital, дипак Шривастава, впервые познакомились с семьей, когда он лечил двухмесячного ребенка от несжатия левого желудочка, типа болезни сердца, когда клетки в левом желудочке не созревают полностью и поэтому не может хорошо сжиматься, что приводит к сердечной недостаточности. В то время как этот ребенок выжил после того, как ему потребовалась неотложная поддержка, у нее был брат, который умер в том же состоянии, что и плод, в третьем триместре, и у ее 4-летней сестры также было подобное состояние. Проведя тесты на сердцах обоих родителей, исследователи узнали, что у отца также была более легкая версия болезни у взрослых, в то время как сердце матери было в норме.

«Учитывая тяжесть заболевания у детей и тот факт, что один из родителей имел бессимптомную форму, мы подозревали, что заболевание у детей было вызвано сочетанием генов матери и отца», — говорит Шривастава. , кто является старшим автором на бумаге.

Чтобы проверить эту теорию, исследователи секвенировали геном семьи и обнаружили, что у отца были мутации в двух генах, MKL2 и MYH7, которые подвергали его риску сердечно-сосудистых заболеваний. Обычно в нашем геноме есть две копии каждого гена, и в этом случае была изменена только одна копия MKL2 и MYH7, что привело к замене только одной из сотен аминокислот. Все трое детей не только унаследовали обе эти мутации от своего отца, но также и третью мутацию от матери, нарушившую одну копию гена NKX2-5. Эта мутация также затронула только одну аминокислоту и была зарегистрирована в общей популяции без сердечно-сосудистых заболеваний. Но у детей также было много общих генетических вариантов, поэтому вопрос о том, было ли достаточно изменения одной копии этих трех генов, чтобы вызвать заболевание, оставался открытым вопросом.

Используя редактирование генома CRISPR, команда Шриваставы создала точно такие же мутации на одной копии каждого гена у мышей. У мышей, у которых была только одна копия двух вариантов отца или варианта матери, не было никаких признаков болезни сердца. Примечательно, что у мышей, у которых были все три варианта, были обнаружены пороки сердца, имитирующие дефекты, наблюдаемые у детей. Произошло не только повреждение структуры и функции сердца, сходное с заболеванием человека, но и изменения в экспрессии сотен других генов, необходимых для развития сердца и коронарной сосудистой сети.

«Наши результаты показывают, что ген, унаследованный от матери, усугубил проблему, вызванную генами отца, что привело к гораздо более тяжелой форме сердечно-сосудистых заболеваний у детей», — объяснил Гиффорд, научный сотрудник Damon Runyon Research Foundation. когда она провела исследование.

На последнем этапе исследователи создали индуцированные плюрипотентные стволовые клетки от каждого из членов семьи, а затем превратили стволовые клетки в биение сердечных клеток. В клетках детей, которые содержали все три мутации, были признаки заболевания, в то время как в клетках родителей — нет.

Исследователи говорят, что исследование также дает ответ на важный вопрос о том, как люди с одинаковой генной мутацией могут иметь различные формы заболевания. Например, мутации гена MYH7 ранее были вовлечены в несколько различных типов как врожденных, так и взрослых заболеваний сердца. Новые данные свидетельствуют о том, что ген-модификатор, в данном случае NKX2-5, влияет на влияние вариантов MYH7 на изменение проявления болезни.

«Эта работа, наконец, дает экспериментальное доказательство того, как ген-модификатор может функционировать, чтобы влиять на процесс заболевания у людей, и как несколько генов работают вместе, вызывая человеческие заболевания», — сказал Шривастава, который также является профессором педиатрии и биохимии. и биофизика в UCSF. «Это указывает нам на то, как вы могли бы сделать мутацию в гене лучше или хуже в зависимости от того, с чем она сочетается. Это открытие открывает дверь для выявления генетических модификаторов заболевания и использования их в качестве мишеней для разработки новой терапии».

Статья «Олигогенное наследование болезней сердца человека с использованием генетического модификатора» была опубликована в сети «i i Science» 31 мая 2019 г./p>

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *