Ученые говорят, что понимание взаимодействия генов является ключом к персонализированной медицине

Понимание взаимодействия генов является ключом к персонализированной медицине, говорят ученые
                Это изображение показывает, как тысячи генов объединяются в сеть в клетке. Предоставлено: Раамеш Дешпанде.

Когда в 2003 году был завершен проект «Геном человека», он открыл дверь радикально новой идее здоровья — концепции персонализированной медицины, в которой риск заболевания и подходящее лечение можно было бы почерпнуть из своего генетического состава. По мере того, как все больше людей секвенировали свои геномы, стали появляться гены, связанные с болезнями, — и хотя во многих отношениях это действительно так, все оказалось гораздо сложнее.
                                                                                       

Шестнадцать лет спустя десятки тысяч людей секвенировали свои геномы, но остается серьезной проблемой вывести будущее здоровье из информации о геномах. Частично причина может заключаться в том, что гены взаимодействуют друг с другом, чтобы модифицировать наследование признаков способами, которые не совсем ясны, пишут исследователи Доннелли-центра в приглашенной перспективе для ведущего биомедицинского журнала Cell.

«Все данные о секвенировании генома подчеркивают сложность наследования для сообщества генетики человека», — говорит Бренда Эндрюс, профессор университета и директор Центра клеточных и биомолекулярных исследований Донелли U и старший соавтор, чья лаборатория изучает взаимодействие между генами. «Простая идея о том, что один ген ведет к одной болезни, скорее всего, будет исключением, чем правилом», — говорит она.

Эндрюс и Чарльз Бун, который также является старшим соавтором, являются профессорами в Центре Доннелли Университета Т и факультета молекулярной генетики, а также старшими научными сотрудниками программы «Генетические сети» в Канадском институте перспективных исследований, который Боун направляет.

Исследования ассоциаций по всему геному, или GWAS, которые сканируют геномы популяций пациентов и сравнивают их со здоровыми контролями, обнаружили тысячи мутаций или генетических вариантов, которые более распространены при заболевании. Большинство вариантов встречаются при распространенных заболеваниях, которые поражают большие слои населения мира, но их последствия могут быть небольшими и их трудно увидеть. Например, вместо единственного гена для сердечно-сосудистых заболеваний или шизофрении может быть множество комбинаций тонких генетических изменений, разбросанных по всему геному, которые настраивают или понижают восприимчивость человека к этим заболеваниям.

Огромное генетическое разнообразие в человеческой популяции также влияет на наследование признаков, в то время как воздействие на окружающую среду, такое как диета и воспитание, еще более усложняет ситуацию.

В некоторых случаях один вариант гена может быть чрезвычайно сильным и вызывать заболевание, что проявляется при муковисцидозе, гемофилии и других наследственных заболеваниях. Но даже два человека с одним и тем же вариантом заболевания могут испытывать совершенно разные степени тяжести заболевания, которые в настоящее время не могут быть получены из их геномов. Еще более удивительные исследования секвенирования выявили людей, которые несут вредные мутации, но остаются совершенно здоровыми, предположительно защищенными другими, пока неизвестными вариантами генов в своих геномах.

«Было бы проще, если бы одна конкретная мутация все время приводила к болезни X, но это часто не так», — говорит Майкл Костанцо, старший научный сотрудник лаборатории Буна и один из авторов статьи. «Понять эффект комбинаций вариантов действительно сложно. Мы подозреваем, что именно определенные наборы мутаций действительно влияют на то, каким будет исход болезни в личном геноме», — говорит Костанцо. «Как гены взаимодействуют друг с другом, важно, и, учитывая наше текущее понимание взаимодействия генов с генами, это не проблема, которую легко решить, читая отдельные последовательности генома».

Это игра чисел, поскольку большинству методов анализа генома не хватает статистической силы, чтобы уверенно выявить несколько генов, лежащих в основе заболевания. Исследователи из Бродского института в Бостоне часто цитируют расчеты, в которых говорится, что для идентификации одной пары генов, лежащих в основе заболевания, порядка полмиллиона пациентов должны быть секвенированы их геномы, а еще полмиллиона здоровые люди в качестве контроля. «Если большинство генетических заболеваний связаны с комбинациями генов, сбор достаточного количества данных о пациентах для выявления этих взаимодействий является огромной проблемой», — говорит Костанцо.

Генетические взаимодействия — что это такое и как их можно идентифицировать?

«Концепция генетического взаимодействия проста, но физиологические последствия могут быть глубокими», пишут авторы. Говорят, что два гена взаимодействуют, если суммарный результат их дефектов больше или меньше ожидаемого от их индивидуальных результатов. Например, человек, несущий мутацию в гене A или в гене B, может быть здоровым, но если и A, и B не работают, возникает болезнь.

Исследования простых модельных организмов, особенно дрожжей, позволили составить карту генетических взаимодействий в масштабе всего генома, раскрывающих, как тысячи генов объединяются в функциональные группы в сети. Из этого возникли основные принципы, позволяющие исследователям прогнозировать функцию гена и его относительную важность для здоровья клетки на основе ее положения в сети. Исследования также выявили идентичность так называемых «генов-модификаторов», которые могут подавлять эффект повреждающих мутаций и то, как генетический фон влияет на наследование признаков.

Эти типы исследований основаны на способности исследователей выключать гены в точных комбинациях, чтобы найти те, которые работают вместе. Однако для человеческих генов таких инструментов не существовало до самого недавнего времени.

Теперь все изменилось благодаря инструменту редактирования генов CRISPR, с помощью которого можно легко отключить гены человека в любой комбинации. Хотя пока нет доступной карты для всего генома, ранняя работа показывает, что те же принципы, которые были обнаружены в модельных организмах, также применимы к генам человека. Это уже помогает выявить функции менее изученных человеческих генов и их связь с болезнью. А благодаря новым вычислительным подходам становится возможным объединить результаты, полученные на модельных организмах, с поступающими человеческими данными для того, чтобы получить более четкое представление о здоровье из информации о геноме.

Генетические взаимодействия и терапия рака

Освободившись от обычных сдержек и противовесов, раковые клетки накапливают мутации в своих геномах, и это отличает их от здоровых клеток таким образом, чтобы их можно было использовать для терапии. Знание того, как гены взаимодействуют при раке, обещает разработку селективных лекарств, которые убивают только больные клетки и оставляют здоровые без повреждений.

«Рак — это генетическое заболевание, и в конечном итоге генетическое связывание раковой клетки является продуктом мутаций, которые происходят в ее геноме, и мы хотим это понять», — говорит Джейсон Моффат, соавтор статьи и профессор молекулярная генетика в Центре Доннелли, лаборатория которого использует CRISPR для картирования генетических взаимодействий в раковых клетках. «С CRISPR мы можем начать систематически составлять карту того, как гены взаимодействуют в линиях раковых клеток таким же образом, как генетики картировали генетические взаимодействия у дрожжей», — говорит он.

Эта работа может выявить различные лекарственные мишени для различных форм заболеваний. Цель состоит в том, чтобы найти лекарство, которое взаимодействует с мутацией, которая встречается только при раке. Препарат тогда убивал бы больные клетки более точно и с меньшими побочными эффектами, чем химиотерапия или лучевая терапия.

Знание генетических взаимодействий также поможет пролить свет на то, почему так много одобренных противораковых препаратов действуют только на некоторых пациентов, а не на других.

«Мы больше не можем думать о генах в изоляции», — говорит Бун. «Мы должны начать рассматривать варианты нескольких генов в качестве основного компонента генетического заболевания, потому что эти комбинации будут отличаться для разных людей, и эти конкретные комбинации могут не только сильно повлиять на восприимчивость к болезням, но они, вероятно, будут диктовать новые персонализированные методы лечения . «/р>

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *