Хранители Генома

Стражи генома
                Лифенг Сюй, адъюнкт-профессор микробиологии и молекулярной генетики, и Джош Меклер, аспирант, изучают сбой белков в раковых клетках. Сюй наставников Меклера в рамках учебного гранта NIH для подготовки нового поколения исследователей для борьбы с раком. Предоставлено: Дэвид Слайфер/UC Davis.

Для многих рак молочной железы — это больше, чем просто болезнь — это личное. У одной из восьми женщин в какой-то момент их жизни будет диагностирован рак молочной железы. Но благодаря новым открытиям на генетическом уровне личная природа рака в конечном итоге станет тем, что поможет победить его.
                                                                                       

Восстановление ДНК — ключевая защита от мутаций

У здорового человека есть система сдержек и противовесов, которые ограничивают нерегулярный рост клеток. Но изменения, происходящие в течение жизни человека, в том числе наследственные и вызванные воздействием окружающей среды, изменяют нормальный план тела и вызывают рак.

«Один из ключей к пониманию рака заключается в стабильности генома», — говорит заслуженный профессор Вольф-Дитрих Хейер, заведующий кафедрой микробиологии и молекулярной генетики и один из руководителей программы молекулярной онкологии Универсального онкологического центра Дэвиса.

Многие гены, как часть регулярного поддержания организма, отвечают за восстановление поврежденной ДНК. В процессе, называемом гомологичной рекомбинацией, информация от здоровых молекул ДНК используется в качестве шаблона для исцеления нарушенных нитей ДНК.

«Рекомбинация работает как доступ к резервной версии, когда файл на вашем компьютере скомпрометирован», — говорит Хейер. «Ссылка на эту генетическую резервную копию позволяет восстановить ДНК с высокой точностью».

Белки, участвующие в рекомбинации, постоянно направляют восстановление клеток, выступая в качестве генетических опекунов, чтобы укрепить здоровый план для организма. Подсчитано, что каждый день в каждой клетке происходят десятки тысяч разрушительных событий, требующих восстановления ДНК. Эти опекуны остаются занятыми и постоянно наготове.


            Стражи генома
                Гомологичная рекомбинация — это процесс, который постоянно восстанавливает нашу ДНК благодаря хранителям генома BRCA1 и BRCA2. Мутации в BRCA1 и BRCA2 могут повлиять на их способность координировать восстановление, что увеличивает вероятность роста опухоли. Кредит: Колледж биологических наук/UC Davis

Хотя стражам поручено восстановить повреждения ДНК, они также могут быть повреждены сами. Когда они становятся измененными или поврежденными, генетические изменения, называемые мутациями, накапливаются с угрожающей скоростью. Мутации в двух очень разных генах-хранителях, BRCA1 и BRCA2, приводят к значительному повышенному риску рака.

По данным Национального института рака, от 55 до 65 процентов женщин, которые наследуют мутацию BRCA1, заболеют раком молочной железы к 70 годам, в то время как у 39 процентов будет развиваться рак яичников. Вместе мутации дефицита в этих двух генах представляют самый высокий фактор риска для семейного рака молочной железы и яичников.

Существует много типов рисков, которые могут увеличить вероятность возникновения этих раковых заболеваний у женщин. К счастью, последовательность мутаций с дефицитом BRCA1 и BRCA2 у онкологических пациентов создает возможность, которой исследователи из Калифорнийского университета в Дэвисе воспользовались, чтобы получить представление об их роли в профилактике и лечении рака.

Понимание рака, один строительный блок за раз

Из-за сложности белков, продуцируемых генами, раскрытие характеристик BRCA1 и BRCA2 было процессом на протяжении десятилетий. По словам Хейера, BRCA2 содержит 3418 аминокислот, что делает его примерно в 10 раз больше, чем средний белок. Чем больше белка, тем сложнее его понять. И поскольку гены мутируют непредсказуемым образом, они также в конечном итоге производят множество различных вариаций белков.

«На планете может быть только один человек, у которого есть конкретный вариант, — говорит Хейер, — и с белком такого размера очень трудно предсказать, какое влияние окажет это изменение, оставив пациентов и врачей в темнота. «

            Стражи генома
                Профессора колледжа биологических наук Стивен Ковальчиковски и Вольф-Дитрих Хейер посвятили свою исследовательскую деятельность пониманию геномики рака. Предоставлено: UC Davis.

Изучение природы BRCA1 и BRCA2 началось с определения схожих белковых активностей у бактерий и дрожжей, более простых организмов, которые имеют общего предка с людьми.

Профессор Стивен Ковальчиковски, кафедра микробиологии и молекулярной генетики, посвятил свою исследовательскую деятельность пониманию механизмов белков, ответственных за рекомбинацию.

«Без знаний, полученных от бактерий, мы бы знали, что мутации BRCA1 и BRCA2 существуют, но не знали бы, что они делают и как их лечить», — говорит Ковальчиковски. «Что было интересно и захватывающе в этом, так это возможность взять то, что было очень абстрактным исследованием системы на бактериях, и применить то, что мы узнали там. Оно обучает нас о процессах у людей».

Посредством многолетних и кропотливых исследований Kowalczykowski попытался воспроизвести клеточные процессы репарации ДНК в лабораторных условиях. С помощью сложного микроскопа Ковальчиковски рассматривает живые взаимодействия отдельных белков, функционирующих на отдельных молекулах ДНК.

«Не было ни одного определяющего момента», — говорит Ковальчиковски. «Каждые пять или десять лет вы приходите к осознанию того, что у людей что-то в бактериях одинаково. Как только вы осознаете универсальность основного процесса, вы понимаете, что все, что вы узнали о бактериях, применимо к людям, но эти клетки человека просто сложнее. . «

            Стражи генома
                Теломеры, обозначенные зелеными точками, представляют собой колпачки, которые находятся на концах хромосом и защищают их от порчи, как пластиковые концы на шнурке для обуви. Кредит: Сюй Lab/UC Davis

Персонализированная медицина, будущее методов лечения рака

Heyer, Kowalczykowski и десятки других открытий ученых из Калифорнийского университета в Дэвисе создают основу для будущего лечения рака. Описывая поведение связанных с раком генов, таких как BRCA1 и BRCA2, станет возможным создать специфические профили для нацеливания на рост опухоли. Однажды врачи смогут назначить индивидуальный план лечения для каждого пациента в зависимости от его генетического профиля.

«Многие опухоли, как только они прогрессируют, накапливают спорадические мутации», — говорит Ковальчиковски. «Если бы вы знали, какие мутации были в раке конкретного пациента, вы могли бы персонализировать лечение. Это все основанная на знаниях форма принятия решений. По сравнению с 10–20 лет назад легче найти основу мутации; это легко провести скрининг, как только у вас появятся описания генов мутации и репарации ДНК. Как мы относимся к этим мутациям, это открытие нового поколения. «

Основными подходами терапии рака являются хирургическое вмешательство, лучевая терапия и химиотерапия, часто связанные с тяжелыми побочными эффектами. Персонализированная терапия, основанная на индивидуальном генетическом профиле, обеспечивает альтернативу или дополнение к химиотерапии и лучевой терапии, которые неизбирательно убивают здоровые клетки и еще больше ухудшают способность генов-хранителей восстанавливать ДНК.

Эти целевые методы могут выявлять раковые клетки на основе специфического, индивидуального генетического состава. Таким образом, хотя дефекты репарации ДНК, вызванные мутациями в BRCA1 и BRCA2, предрасполагают людей к раку, они также делают опухоли уникально восприимчивыми к определенным целевым методам лечения, которые мало влияют на нормальные клетки.

Цель состоит в том, чтобы разработать индивидуальные методы лечения, основанные на генетическом профиле человека, которые могут быть нацелены на рак, оставляя здоровые клетки без изменений. Благодаря сотрудничеству с Универсальным онкологическим центром UC Davis исследователи и врачи, работающие у постели больного, работают вместе, чтобы обеспечить полный круг лечения рака для улучшения обслуживания пациентов.

Стражи генома
                Бен Мэллори, недавний выпускник факультета биохимии и молекулярной биологии, изучал репарацию ДНК в лаборатории заслуженного профессора Вольфа Дитрих-Хейера. Предоставлено: UC Davis.

Генетический состав пациента и тип рака также могут обеспечить доступ к ранним стадиям клинических испытаний новых лекарств. Методологии индивидуального ухода продолжают развиваться, и однажды может появиться достаточно информации, чтобы адаптировать любое лечение рака к уникальному геному человека.

«Иметь настолько много биологических знаний, что к каждому человеку можно подходить индивидуально, это долгосрочная стратегия», — говорит Хейер. «Мы стремимся создать фундаментальную науку и помочь воплотить эти идеи в онкологическую клинику».

Хотя восстановление ДНК не может быть серебряной пулей для всех видов рака, это ведущая методология, направленная на устранение недостатков традиционных методов лечения. Подходы персонализированной медицины, основанные на генетическом профиле человека, уже спасают жизни, выявляя предрасположенность к определенным типам рака до того, как опухоли начинают формироваться.

По мере того, как исследователи из Калифорнийского университета в Дэвисе продолжают исследовать генетические процессы, лежащие в основе рака, методы лечения изменятся, чтобы стать более персонализированными и ориентированными на конкретного пациента. Новые методы будут стимулировать расширение сотрудничества между исследователями и врачами, улучшая рабочую модель обратной связи, которая ускорит лечение рака и поможет спасти жизни. И, как известно любому, кто пострадал от рака, личный подход имеет все значение.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *