Человек, который слишком быстро стареет

old man
                Кредит: CC0 Public Domain

Нобуаки Нагашиме было около 20 лет, когда он начал чувствовать, что его тело разрушается. Он базировался в Хоккайдо, самой северной префектуре Японии, где в течение 12 лет он служил в армии, активно занимаясь тренировочными тренировками на снегу. Это происходило постепенно — катаракта в 25 лет, боли в бедрах в 28 лет, проблемы с кожей на ноге в 30 лет.
                                                                                       

В 33 года у него был диагностирован синдром Вернера, заболевание, которое заставляет организм слишком быстро стареть. Среди прочего, это проявляется как морщины, потеря веса, поседение волос и облысение. Известно также, что он вызывает затвердение артерий, сердечную недостаточность, диабет и рак.

Я встречаю Нагашиму под белым светом комнаты в больнице университета Тиба, примерно в 25 милях к западу от Токио. Серая кепка газетчика закрывает его безволосую голову, покрытую пятнами печени. Его брови истончены до нескольких пучков. Очки в черной оправе помогают с ухудшением зрения, его тазобедренные суставы — замененные искусственными после артрита — болят, когда он стоит, чтобы медленно ходить по комнате. Эти недуги можно ожидать в 80-летнем возрасте. Но Нагашиме всего 43 года.

Он говорит мне, что он находился в больнице и вне ее с момента постановки диагноза. Именно его ухудшающееся здоровье заставило его уйти из армии. Нагашима перенес пять или шесть операций, от пальцев ног до бедер и глаз, для лечения связанных со старением заболеваний. Он потерял 15 кг с тех пор, как ему впервые поставили диагноз. Ему нужна трость, чтобы преодолеть расстояние в несколько метров, и он временно работает в мэрии, идет в офис, когда его тело позволяет, но работает из дома, когда это не так.

Он помнит, как ехал домой после диагноза и плакал про себя. Когда он сказал своим родителям, его мать извинилась за то, что не родила более сильного человека. Но его отец сказал ему, что, если он сможет вынести это заболевание, он действительно будет сильным, и, возможно, ученые будут учиться у него, получая знания, которые могут помочь другим.

Помимо X и Y половых хромосом, мы наследуем две копии каждого гена в наших телах — одну от нашей матери и одну от нашего отца. Синдром Вернера — это то, что называется аутосомно-рецессивным расстройством. Это означает, что он проявляется только тогда, когда человек наследует мутированную версию гена WRN от обоих родителей.

Родители Нагашимы стареют нормально. У каждого из них есть одна функциональная копия WRN, поэтому на их теле нет никаких симптомов заболевания. Но, к сожалению, он получил две видоизмененные копии WRN. Его бабушка и дедушка все еще живы, и, как и следовало ожидать, для пары в возрасте 90 лет, а семья не знает о каких-либо других случаях Вернера в своей семейной истории.

WRN был обнаружен только в 1996 году, и с тех пор было несколько примеров Вернера. По состоянию на 2008 год во всем мире было зарегистрировано всего 1487 зарегистрированных случаев заболевания, из них 1128 — в Японии.

Чтобы это не выглядело как уникальное явление в Японии, Джордж Мартин, один из директоров Международного реестра синдрома Вернера в Вашингтонском университете, считает, что число реальных случаев в мире примерно в семь раз превышает число, зарегистрированное сегодня. Он говорит, что большинство случаев по всему миру не привлекло бы внимания врачей или реестров.

Огромный дисбаланс в японских случаях он объясняет двумя факторами. Во-первых, горы и острова японского пейзажа и изолирующий эффект, который оказывал на население на протяжении всей истории — люди в более изолированных регионах в прошлом с большей вероятностью имели детей с кем-то, более генетически похожим на них. Аналогичный эффект наблюдается на итальянском острове Сардиния, где также имеется группа случаев Вернера. Во-вторых, поразительная природа этого состояния и более высокая частота, с которой оно появляется в Японии (затрагивает, по оценкам, одного на миллион человек во всем мире, но один на 100 000 в Японии), означает, что японская медицинская система более осведомлена, чем большинство, когда синдром Вернера появляется.

В университетской больнице Тиба хранятся записи о 269 пациентах с клинически диагностированным диагнозом, 116 из которых все еще живы. Одним из них является Сачи Суга, который может передвигаться только в инвалидной коляске. Ее мышцы настолько слабы, что она больше не может залезать в ванну и выходить из нее, что затрудняет поддержание японской практики офуро, ритуала расслабления каждую ночь в глубокой ванне с горячей водой. Раньше она регулярно готовила завтрак для себя и своего мужа, но теперь она не может стоять у плиты больше минуты или двух за раз. Накануне она прибегла к приготовлению более быстрого приготовления мисо-супа, который он съел перед тем, как уйти на работу в 5:30 утра.

Как у волнистого короткого черного парика, у Суги крошечные запястья, такие же тонкие, как у стекла, и она говорит мне хриплым хриплым шепотом. Она рассказывает мне о домашнем помощнике, который посещает три раза в неделю, чтобы помочь обернуть ее покрытые язвой ноги в повязках. У нее ужасная боль в спине и ногах. «Было так больно, что я хотел отрезать ноги». С другой стороны, 64-летний мужчина давно превзошел среднюю ожидаемую продолжительность жизни в 55 лет для людей с синдромом Вернера.

В настоящее время только несколько человек с Вернером посещают Чибу. Недавно они создали группу поддержки. «Как только наш разговор начался, я полностью забыл о боли», — говорит Суга. Нагашима говорит, что встречи часто заканчиваются одним и тем же вопросом: «Почему у меня эта болезнь?»

Если бы вы распутали 23 пары хромосом в одной из ваших клеток, у вас было бы около двух метров ДНК. Эта ДНК свернута в пространство на расстоянии около 10000 от этого расстояния — гораздо более компактное, чем даже самый плотный дизайн оригами. Это уплотнение происходит с помощью белков, называемых гистонами.

ДНК и гистоны, которые ее упаковывают, могут приобретать химические следы. Они не изменяют лежащие в основе гены, но у них есть сила заставить замолчать или усилить активность гена. На то, где ставятся отметки или в какой форме они принимают, влияет наш опыт и окружение — например, в ответ на курение или стресс. У некоторых, похоже, случайный случай или результат мутации, как при раке. Ученые называют этот ландшафт маркировки эпигеномом. Мы пока не знаем точно, почему наши клетки добавляют эти эпигенетические метки, но некоторые из них, по-видимому, связаны со старением.

Стив Хорват, профессор генетики и биостатистики человека в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, использовал один из них, называемый метилированием, для создания «эпигенетических часов», которые, по его словам, выходят за рамки внешних признаков старение, как морщины или седые волосы, чтобы более точно измерить, насколько биологически вам лет. Метки можно прочитать по образцам крови, мочи, органов или кожи.

Команда Хорватии проанализировала клетки крови 18 человек с синдромом Вернера. Как будто метки метилирования происходили при ускоренной перемотке вперед: клетки имели эпигенетический возраст, заметно превышающий клетки контрольной группы без Вернера.

Генетическая информация Нагашимы и Суги является частью базы данных, хранящейся в Университете Тиба. Существует также база данных по синдрому Вернера и Международный реестр Университета Вашингтона. Эти реестры дают исследователям понимание того, как работают наши гены, как они взаимодействуют с эпигеномом и как это соотносится со старением в целом.

Ученые теперь понимают, что WRN является ключом к тому, как работает целая клетка, как работает вся наша ДНК — в чтении, копировании, развертывании и восстановлении. Нарушение WRN приводит к широко распространенной нестабильности по всему геному. «Целостность ДНК изменяется, и вы получаете больше мутаций … больше удалений и аберраций. Это повсюду в клетках», — говорит Джордж Мартин. «Большие куски вырезаны и переставлены». Нарушения проявляются не только в ДНК, но и в эпигенетических метках вокруг нее.

Вопрос на миллион долларов заключается в том, являются ли эти знаки отпечатками болезней и старения или же они вызывают болезни, старение и, в конечном итоге, смерть. И если последнее, может ли редактирование или удаление эпигенетических меток предотвратить или обратить вспять какую-либо часть старения или возрастного заболевания?

Еще до того, как мы можем ответить на этот вопрос, мы относительно мало знаем о процессах, посредством которых фактически добавляются эпигенетические метки, и почему. Хорват видит метилированные метки как циферблат часов, не обязательно основной механизм, который заставляет их тикать. На гайки и болты могут указывать подсказки, подобные гену WRN, и другие исследователи получают дальнейшие проблески под поверхностью.

В 2006 и 2007 годах японский исследователь Шинья Яманака опубликовал два исследования, в которых было установлено, что помещение четырех специфических генов — теперь называемых факторами Яманаки — в любую взрослую клетку может перемотать ее в более раннее эмбриональное состояние — в стволовую клетку, из которой он мог затем превратиться в любой другой тип клетки. Этот метод, получивший Яманаку Нобелевскую премию, стал главной пружиной для исследований стволовых клеток. Но что сделало это еще более интересным, так это то, что он полностью сбросил эпигенетический возраст клеток до предродовой стадии, стирая эпигенетические метки.

Исследователи воспроизвели эксперименты Яманаки на мышах с синдромом прогеризации Хатчинсона-Гилфорда, который имеет симптомы, сходные с симптомами Вернера, но поражает только детей (Вернера иногда называют прогерией взрослых). Примечательно, что мыши ненадолго омолодились, но они умерли в течение нескольких дней. Полное перепрограммирование клеток также привело к раку и потере способности клеток функционировать.

Затем в 2016 году ученые из Института Солка в Калифорнии разработали способ частичной перемотки клеток мышей с прогерией с использованием более низкой дозы факторов Яманака в течение более короткого периода. Преждевременное старение у этих мышей замедлилось. Они не только выглядели более здоровыми и живыми, чем мыши с прогерией, у которых не было лечения, но также было обнаружено, что их клетки имеют меньше эпигенетических меток. Более того, они жили на 30 процентов дольше, чем необработанные мыши. Когда исследователи применили такое же лечение к нормально стареющим мышам, их поджелудочная железа и мышцы также омолодились.

Кроме того, те же ученые также используют технологию редактирования генов на мышах, чтобы добавить или вычесть другие эпигенетические метки и посмотреть, что происходит. Они также пытаются модифицировать гистоновые белки, чтобы увидеть, может ли это изменить активность генов. Некоторые из этих методов уже показали результаты в обращении диабета, болезни почек и мышечной дистрофии у мышей. В настоящее время команда проводит аналогичные эксперименты на грызунах, чтобы выяснить, могут ли они уменьшить симптомы артрита и болезни Паркинсона.

Остается большой вопрос: исчезновение эпигенетических меток, связанных с изменением развития клеток — и, возможно, старение клетки — или не связанный побочный эффект? Ученые все еще пытаются понять, как изменения в эпигенетических метках связаны со старением, и как факторы Яманака способны обратить вспять связанные с возрастом состояния.

Хорват говорит, что с эпигенетической точки зрения существуют явные общие черты старения во многих областях тела. Эпигенетическое старение в головном мозге сходно со старением печени или почек, демонстрируя сходные паттерны метилирования. Когда вы смотрите на это с точки зрения этих отметок, он говорит, что «старение на самом деле довольно простое, потому что оно очень воспроизводимо в разных органах».

Есть лихорадка вокруг идеи сброса или перепрограммирования эпигенетических часов, говорит мне Хорват. Он видит огромный потенциал во всем этом, но говорит, что это похоже на золотую лихорадку. «У всех в руках лопата».

Джейми Хэккетт, молекулярный биолог из Европейской лаборатории молекулярной биологии в Риме, говорит, что волнение исходит из предположения, что вы можете влиять на свои гены. Раньше было фаталистическое чувство зацикливания на том, что вам дают, и вы ничего не могли с этим поделать.

Вернувшись в больничную палату Тиба, Нагашима снимает один из своих высоких кроссовок, которые он смягчил стельками, чтобы сделать ходьбу более терпимой.

Он рассказывает мне о своей бывшей девушке. Они хотели жениться. После его диагноза она понимала и даже прошла генетический тест, чтобы они могли быть уверены, что не передадут это заболевание своим детям. Но когда ее родители обнаружили его состояние, они не одобрили. Отношения закончились.

У него появилась новая девушка. Он хочет сделать ее своим спутником жизни, говорит он мне, но для этого ему нужно набраться смелости и попросить разрешения у ее родителей.

Нагасима сползает с коричневого носка, обнажая белую повязку, обернутую вокруг подошвы его распухшей ноги и лодыжек. Внизу его кожа сырая, с красными язвами, вызванными его болезнью. «Итай», — говорит он. Это больно. Затем он улыбается. «Гамбатт», — говорит он, — я буду терпеть.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *