Ген-модификатор может объяснить, почему некоторые с муковисцидозом менее подвержены инфекции

Ген-модификатор может объяснить, почему некоторые с муковисцидозом менее подвержены инфекции
                У здоровых людей белок CFTR внедряется в мембрану большинства клеток, где он образует канал для ионов хлора. У людей с муковисцидозом наследственная мутация в гене CFTR означает, что их каналы не работают так же хорошо, и клетки производят больше слизи. Белок RNF5 ингибирует CFTR, поэтому люди с муковисцидозом, у которых есть генетические вариации, которые снижают экспрессию RNF5, имеют каналы CFTR, которые функционируют немного лучше и, таким образом, не так подвержены инфекциям, как люди с высокой экспрессией RNF5. Предоставлено: UC San Diego Health Sciences

Муковисцидоз вызывается наследственной мутацией в гене трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза ( CFTR). Из-за этой мутации белок CFTR не внедряется в клеточные мембраны, чтобы сформировать канал для ионов хлора, как это должно быть. В результате слизисто-продуцирующие клетки выделяют более густую, чем обычно, слизь, которая может создавать закупорки в легких и пищеварительной системе. В легких эта более густая слизь может помочь бактериям процветать, что делает легочные инфекции серьезной и хронической проблемой для многих людей, живущих с муковисцидозом.
                                                                                       

Тем не менее, некоторые люди с муковисцидозом не заболевают легкими так рано или так часто, как другие. Исследователи из Калифорнийского медицинского университета в Сан-Диего недавно обнаружили, что генетические вариации, ослабляющие экспрессию другого гена, называемого RNF5, дают вероятное объяснение.

В исследовании, опубликованном 10 декабря 2019 года в eLife, команда обнаружила, что индивидуумы с муковисцидозом, которые несут специфические генетические варианты, снижающие экспрессию RNF5, имеют больше мутантов CFTR белок на их клеточных поверхностях. Исследователи считают, что даже если белок CFTR не полностью функционален, он, вероятно, лучше, чем его вообще не имеет.

Симптомы кистозного фиброза могут быть значительно улучшены с помощью относительно новых препаратов, которые улучшают функцию CTFR. Но есть два предостережения: лекарства чрезвычайно дороги, и они не работают для всех.

«В области муковисцидоза пытаются выяснить, какие модификаторы в геноме увеличивают или уменьшают вероятность того, что отдельный пациент отреагирует на эти дорогостоящие препараты», — говорит старший автор Келли А. Фрейзер, доктор философии. Профессор педиатрии и директор Института геномной медицины при Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего. « RNF5 может быть одним из этих генов-модификаторов».

Ген RNF5 находится в Большом комплексе гистосовместимости (MHC). Гены в этой области кодируют молекулы, которые отображаются на поверхности большинства клеток организма. Они играют важную роль в том, как организм реагирует на инфекции. Ученые давно знают, что у каждого есть свой набор вариаций гена MHC и что они делают людей более или менее восприимчивыми к инфекциям или аутоиммунным заболеваниям. Но поскольку гены, присутствующие в регионе МНС, настолько разнообразны, они недостаточно изучены на предмет их прямой связи с болезнями.

Фрейзер и его коллеги применили новый подход к анализу вариантов генов МНС путем их группировки. Это позволило команде легче выявлять связи между генетическими вариациями, уровнями экспрессии генов и их влиянием на сложные заболевания. Исследователи применили этот подход для секвенирования всего генома индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, полученных от 419 человек. Это привело к расследованию более 4000 признаков, из которых было выявлено 180, связанных с вариантами в регионе MHC.

«Мы знали, что существует связь между генами MHC и бактериальной колонизацией у пациентов с муковисцидозом, но никто не знал, почему», — сказал Фрейзер. «Мы предположили, что это произошло из-за участия МНС в иммунной системе. Но теперь мы знаем, что это, вероятно, не единственный механизм — разные уровни экспрессии RNF5 также могут играть важную роль».

«Это исследование раскрыло новый аспект муковисцидоза — тот, который может привести к разработке и разработке нового лекарственного средства и позволить клиницистам лучше адаптировать лечение», — сказал первый автор Маттео Д’Антонио, доктор философии, ученый проекта в лаборатории Фрейзера. «Но это только один пример того, как мы могли бы использовать эту новую методику генетического анализа. Теперь у нас есть дорожная карта, и мы можем применить ее к другим болезням и типам клеток».

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *