Алкоголь, мутация «азиатского свечения» может способствовать болезни Альцгеймера

dna
                Кредит: CC0 Public Domain

Обычная мутация в ключевом ферменте, участвующем в метаболизме алкоголя, увеличивает повреждение клеток у пациентов с болезнью Альцгеймера и у мышей, согласно исследованию, проведенному исследователями из Медицинской школы Стэнфордского университета.
                                                                                       

Эта мутация в альдегиддегидрогеназе 2 или ALDH2 связана с покраснением лица после употребления алкоголя. Это приводит к значительному снижению активности фермента, что приводит к накоплению ацетальдегида, токсичного продукта метаболизма алкоголя. Организм реагирует на присутствие токсина с покраснением кожи и воспалением. Мутация распространена среди населения Восточной Азии. Промывочный ответ на алкоголь среди людей, которые несут мутацию, иногда называют «азиатским свечением».

Мутация встречается у 560 миллионов человек, или около 8% населения мира, говорит Дарья Мочли-Розен, доктор химических наук, профессор химической и системной биологии. По ее словам, понимание взаимосвязи алкоголя и генов, связанных с болезнью Альцгеймера, будет иметь широкие последствия, поскольку большая группа людей может неосознанно наносить вред своему будущему здоровью, регулярно употребляя алкоголь.

«Наши данные свидетельствуют о том, что алкоголь и гены, склонные к болезни Альцгеймера, могут подвергать людей большему риску возникновения и прогрессирования болезни Альцгеймера», — сказал Мочли-Розен. «Это основано на наших исследованиях клеток, полученных от пациентов, и наших исследованиях на животных, поэтому в будущем следует проводить эпидемиологические исследования на людях».

Мочли-Розен, который является профессором Джорджа Д. Смита в области трансляционной медицины, является старшим автором исследования, которое будет опубликовано 12 декабря в Acta Neuropathologica Communications. Ведущий автор — доктор наук Амит Джоши, доктор философии.

Начиная с ячеек

Эпидемиологические исследования в популяциях Восточной Азии ранее предполагали связь между мутацией в ALDH2, которая вызывает покраснение лица и болезнь Альцгеймера. Тем не менее, были и другие исследования, которые не нашли ассоциации. Для дальнейшего изучения возможной роли ALDH2 авторы настоящего исследования изучили клеточные культуры, полученные с использованием клеток от 20 пациентов с болезнью Альцгеймера. Одна культура имела мутацию ALDH2, также известную как ALDH2 * 2. Хотя количество белка ALDH2 * 2 в этом образце соответствовало уровню белка ALDH2 в нормальных клетках, мутантный белок обладал лишь незначительной способностью расщеплять ацетальдегид.

По сравнению с нормальными клетками у клеток ALDH2 * 2 было больше свободных радикалов и больше 4-HNE, другого токсичного химического вещества, которое обычно обрабатывается ALDH2.

«Свободные радикалы образуются, когда у нас лихорадка, когда у нас хронические заболевания, когда у нас стресс; свободные радикалы образуются при многих видах патологических раздражителей. Эти свободные радикалы образуют токсичные альдегиды, и работа ALDH2 заключается в удалении эти токсичные химические вещества «, сказал Мочли-Розен. «Как только эти альдегиды накапливаются, первые органеллы, которые они повреждают, — это органеллы, которые содержат фермент, который должен от них избавиться: митохондрии». Этот порочный круг в конечном итоге приводит к снижению активности митохондрий, увеличению образования свободных радикалов в поврежденных митохондриях и, в случае болезни Альцгеймера, к гибели нейронов.

Уровень свободных радикалов был восстановлен до нормального уровня после добавления Alda-1, небольшой молекулы, которая «фиксирует» ALDH2 * 2 путем связывания с каталитическим центром и восстановления фермента до функциональной структуры, сказал Мохли-Розен. Мочли-Розен и ее коллеги обнаружили, что Alda-1 является активатором ALDH2 * 2 в 2008 году. Alda-1 также активирует немутантный ALDH2 и, следовательно, может принести пользу большему количеству людей, сказала она. Ведутся клинические испытания, чтобы проверить полезность Alda-1-подобных молекул для лечения различных заболеваний. Mochly-Rosen консультирует эти клинические испытания, но не владеет запасами в фармацевтической компании, проводящей их. Компания не финансировала ни одно из текущих исследований.

Добавление алкоголя в клетки с ALDH2 или ALDH2 * 2, полученными от пациентов с болезнью Альцгеймера, привело к увеличению свободных радикалов; эффект был больше, однако, в клетках ALDH2 * 2. Альда-1 полностью изменила эти эффекты, хотя и не полностью. Эти результаты показывают, что алкоголь повреждает клетки, обычно защищенные ALDH2, и что это повреждение является более серьезным в клетках пациентов с генетической формой болезни Альцгеймера, сообщается в исследовании.

Переход к мышам

Чтобы лучше понять связь между алкоголем и ALDH2, исследователи изучили мышей, которые несут ALDH2 * 2. Мышам вводили алкоголь каждый день в течение 11 недель, чтобы имитировать хроническое употребление алкоголя.

«Животным давали один грамм на килограмм в день, что эквивалентно примерно четырем-пяти напиткам для животного. Но поскольку мыши усваивают алкоголь намного быстрее, чем люди, речь идет о примерно двух напитках в день», — сказал Джоши. .

В соответствии с результатами, полученными на клеточных культурах, исследователи увидели, что мыши с геном ALDH2 * 2 производили больше свободных радикалов, чем нормальные мыши, когда получали алкоголь. Мутантные мыши также накапливали фрагменты бета-амилоидного белка и активировали тау-белок больше, чем нормальные мыши. Оба эти изменения являются молекулярными признаками болезни Альцгеймера. Лечение Альда-1 уменьшило накопление обоих этих токсических белков.

Мыши ALDH2 * 2 также показали увеличение нейровоспалительных признаков после инъекции алкоголя по сравнению с нормальными мышами. Нейровоспаление или воспаление нервной системы обычно вызывается травмой, инфекцией и даже процессом старения, но недавние исследования показали, что хроническое нейровоспаление ухудшает прогрессирование нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Лечение Альда-1 уменьшало накопление этих нейровоспалительных белков у мышей.

Исследователи также подготовили клеточные культуры из мозга нормальных мышей и мышей с ALDH2 * 2 и обнаружили, что алкоголь приводит к повышению уровня свободных радикалов и белков гибели клеток не только в нейронах, но и в астроцитах. Астроциты — это клетки центральной нервной системы, которые поддерживают нервную функцию и поддерживают ее, но также могут способствовать нейровоспалению. Исследование показало, что лечение Альда-1 уменьшало вызванные алкоголем изменения в клеточных культурах.

Взгляд в будущее

Результаты исследования указывают на ранее неизвестную роль алкоголя и ALDH2 в болезни Альцгеймера. Поскольку работа проводилась на клеточных культурах и мышах, необходима дополнительная проверка в крупных эпидемиологических исследованиях людей, чтобы увидеть, развивают ли алкоголики, имеющие мутацию ALDH2 * 2, болезнь Альцгеймера с частотой выше средней, сказал Мохли-Розен. Такие исследования могут помочь определить, может ли снижение потребления алкоголя и лечения такими соединениями, как Alda-1, снизить прогрессирование и распространенность болезни Альцгеймера среди стареющего населения мира.

Были также другие исследования, демонстрирующие, что ALDH2 * 2 увеличивает риск развития рака пищевода. Поскольку ALDH2 так важен для здоровья человека, Че-Хонг Чен, старший научный сотрудник лаборатории Mochly-Rosen Lab, организовал Стэнфордско-тайваньский консорциум по исследованию дефицита ALDH2, или STAR. Эта группа направлена ​​на содействие исследованиям и информированию общественности о мутации ALDH2 в Восточной Азии, где ее переносит почти половина населения.

Альда-1-подобные соединения могут оказаться полезными в лечении, чтобы уменьшить риск болезни Альцгеймера у людей, сказал Мочли-Розен./p>

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *