Различные мутации в одном гене могут вызвать хаос в клетках мозга.

gene
                Кредит: CC0 Public Domain

Исследователи Горы Синай обнаружили, что различные мутации в одном гене могут оказывать огромное влияние на здоровье человека, предполагая, что генная терапия может потребовать большего, чем просто восполнение недостающего или дисфункционального белка, который должен кодировать ген, согласно исследование, опубликованное в Nature Genetics в ноябре.
                                                                                       

«Вы должны полностью понять мутацию, чтобы понять, как ее исправить», — сказала Кристен Бреннанд, доктор философии, доцент кафедры генетики и геномики, нейронауки и психиатрии в Медицинской школе Икан на горе Синай, и вместе с Ганг Фангом, доктором наук, доцентом генетики и геномных наук, одним из ведущих авторов исследования. По словам доктора Фанга, два исследователя «в течение семи лет сотрудничают в нескольких проектах, которые объединяют наши дополнительные знания в области биологии и информатики».

Сотрудничество возникло из-за интереса д-ра Бреннанда к функции гена neurexin-1 или NRXN1 в психиатрических расстройствах и опыта доктора Фанга в использовании сложных методов для анализа различных форм отдельных генов. Большую часть работы возглавляли доктор философии Шиджи Чжу, бывший доктор наук в лаборатории доктора Фанга, и доктор философии Эрин Флаэрти, бывший аспирант лаборатории доктора Бреннанда.

Пациенты с шизофренией, аутизмом и биполярным расстройством иногда имеют мутации в NRXN1. До сих пор NRXN1 «в основном изучался только на мышах. И из исследований на мышах мы знаем, что существует более 300 сплайс-изоформ», — сказал доктор Бреннанд. «Это означает, что этот ген производит 300 различных белков в мышах».

Команда решила понять, как NRXN1 функционирует в типичных человеческих нейронах и как различные мутации могут влиять на клеточные функции.

р. Бреннанд и ее команда начали с образцов кожи от нескольких пациентов в больнице Горы Синай, у которых были диагностированы психические расстройства и были обнаружены мутированные формы гена. Они использовали эти образцы, а также образцы участников без этих диагнозов, для культивирования индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток (hiPSCs) — клеток со способностью врастать в любую клетку организма.

Затем клетки индуцировались в нейроны. В клетках, полученных от пациентов с мутациями в NRXN1, ученые отметили различия в форме и электрической активности нейронов, а также в скоростях их созревания.

Но это еще не все. У всех людей есть две копии гена. Если есть мутация, она обычно есть только в одной из этих копий. Нормальный, не мутированный ген по-прежнему продуцирует здоровый белок, но мутированная копия не может продуцировать какой-либо белок, то есть индивидуум производит меньше белка, чем необходимо для нормальной функции. Исследователи полагали, что введение большего количества здорового белка спасло бы нейроны, но это не всегда имело место.

Некоторые мутации приводят к тому, что вторая копия гена производит отдельную, мутированную версию белка. Исследователи обнаружили, что эти мутированные белки могут мешать действию здорового белка. Команда обнаружила, что даже клетки, которые могут продуцировать достаточное количество здорового белка, чтобы они нормально функционировали, пострадали бы, если бы они также подвергались воздействию мутантной формы белка — и разные мутации приводили к различным проблемам.

«Функционально эти мутантные белки, по-видимому, оказывают доминирующее негативное влияние», — сказал доктор Бреннанд. «Сверхэкспрессия одного мутантного белка в здоровых нейронах достаточна для того, чтобы они запускались нерегулярно».

Исследование было небольшим, и генные варианты, которые изучала команда, редки. В будущем будет важно выяснить, как именно влияют варианты: приводят ли отклонения в развитии к более поздним различиям в активности или наоборот? Но и д-р Бреннанд, и д-р Фанг подчеркнули, что общее послание имеет решающее значение для тех, кто надеется использовать генетику для персонализации медицины.

«Я пошла на это очень наивно, думая, что все пациенты с делециями в этом гене, вероятно, продемонстрируют одинаковый эффект», — сказала она. «Мы узнали, что если вы хотите перейти к точной медицине, важно не только то, на что воздействуют гены, но и то, как они мутируют».

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *