Знай свои митохондрии: аутоиммунитет к органеллам и их ДНК

Знай свои митохондрии; аутоиммунитет к органеллам и их ДНК
                Олигомеризация VDAC1 образует поры для мтДНК. Предоставлено: Jeonghan Kim et al. Национальный институт сердца, легких и крови, Bethesda, MD

Иммунная система использует митохондрии для самостимуляции врожденных и адаптивных реакций на инфекцию. Активные виды кислорода (АФК), иммуногенная митохондриальная ДНК (мтДНК) и даже целые митохондрии локально мобилизуются в тонком балансе для создания горячих точек воспалительного действия. Когда нарушается нормальная ограничительная обратная связь по этим процессам, часто возникают деструктивные аутоиммунные реакции.
                                                                                       

Одним из распространенных признаков того, что в иммунной системе не все в порядке, является наличие антимитохондриальных антител (АМА) в крови. Например, при системной красной волчанке (СКВ) можно обнаружить АМА в нескольких митохондриальных компартментах. Некоторые AMA нацелены на белки, которые обычно находятся во внешней митохондриальной мембране, в то время как другие ищут мтДНК. Возникает естественный вопрос: как иммунная система видит мтДНК, если она обычно живет глубоко внутри митохондриального матрикса?

Один ответ был предоставлен в недавней статье, опубликованной в Science, в которой показано, что высвобожденная мтДНК может привести к волчанке. В двух словах, когда митохондрии подвергаются различным стрессам, мтДНК распадается на фрагменты и затем связывается с анион-зависимыми каналами напряжения (VDAC) во внешней мембране. Это заставляет отдельные мономеры VDAC агрегировать и образовывать метапору в их центре, через которую может вытекать мтДНК. Попав в цитоплазму, различные неспецифические сенсоры, включая рецепторы Toll для одноцепочечной ДНК и пути GAS-STING для двухцепочечной ДНК, запускают полномасштабный ответ на интерферон I типа (IFN).

Каждый мономер VDAC содержит высоко настроенный канал, который пропускает критические молекулы разных размеров и зарядов в любом направлении в соответствии с текущим мембранным потенциалом. Полное исключение функции VDAC несовместимо с высшими формами эукариотической жизни. К счастью, авторы обнаружили, что волчаноподобная иммунная активация может быть устранена путем блокирования только одной формы канала, сорта VDAC1, ингибитором олигомеризации VBIT-4.

Знаменитая певица Сил страдает дискоидной красной волчанкой. Это кожная форма волчанки, которая часто связана с СКВ. Как общая стратегия лечения, вмешательство только в высвобождение мтДНК может не полностью устранить все ААД, которыми может обладать кто-то вроде Сил. Однако для других форм заболевания, таких как волчаночный нефрит, такой подход может быть более полезным, поскольку все обнаруженные АМА, по-видимому, направлены против двухцепочечной мтДНК.

Другие виды аутоиммунных заболеваний, например, поражающие желчные протоки печени, могут также включать АМА. Первичный желчный холангит и первичный склерозирующий холангит — два таких заболевания, которые характеризуются различными формами аутоантител. Склерозирующий холангит, перенесенный великим НФЛ, бегущим назад Уолтером Пэйтоном, связан с антиядерными антителами. С другой стороны, страдающие желчным холангитом имеют АМА против липоата, содержащего субъединицу Е2 комплекса пируватдегидрогеназы. Кроме того, они часто также имеют антитела к ферментам, таким как сульфитоксидаза и гликогенфосфорилаза, которые обычно связаны с митохондриями печени.

На данный момент точно не известно, как и где создаются эти конкретные виды антител. Иммуногенная субъединица E2 обычно плавает внутри митохондриального матрикса вместе с мтДНК и обычно не выходит через какие-либо каналы. Предположительно, ошибочные фрагменты деградировавших митохондрий от истекающих клеток могут способствовать образованию антител, как и целые митохондрии, целенаправленно выбрасываемые из клеток.

Одной из вопиющих проблем в попытках понять генерацию ААД, которую мы до сих пор упускали из виду, является то, как мтДНК проходит через внутреннюю мембрану и достигает VDAC внешней мембраны. Я попросил Пегги Кроу, автора сопроводительного мнения к основной статье, прокомментировать исследования в этой области. Она отмечает, что, хотя точный ответ не известен, исследования визуализации выявили другую систему пор, которая действует параллельно с VDAC. Эти так называемые «макропоры BAK/BAX» позволяют грыже внутренней мембраны митохондрий проникать в цитозоль, проницаемость и компоненты паромного матрикса, включая мтДНК.

Мы еще не много говорили о компонентах активных форм кислорода митохондриального воспаления, упомянутых выше. Есть еще одно недавнее открытие, которое связывает воедино олигомеризацию канала VDAC1 и ROS. Более конкретно, авторы исследования обнаружили, что молекула, известная как липоксстатин-1, защищает клетки от повреждения АФК, снижая VDA1 и восстанавливая уровни фермента GPX4.

GPX4 — это уникальная, использующая селен форма глютатионпероксидазы, которая специфически защищает липиды цитозольных мембран от окислительного повреждения. Когда GPX4 скомпрометирован, во всей клетке возникает уникальная форма апоптоза, известная как ферроптоз. Было обнаружено, что, блокируя олигомеризацию VDAC1, а не VDAC2 или 3, липроксстатин-1 замыкает путь ферроптоза.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *