Исследователи предлагают способ обратить генетический дефект атаксии Фридрейха

Исследователи предлагают путь для устранения генетического дефекта атаксии Фридрейха
                Атаксия Фридрейха — это нейродегенеративное заболевание, вызванное генетическим дефектом, при котором массивное расширение трехбуквенного ДНК-повтора (GAA) мешает выработке необходимого митохондриального белка. Credit: Tufts University

Ученые из Университета Тафтса определили молекулярный механизм, который может обратить генетический дефект, ответственный за атаксию Фридрейха, нейродегенеративное заболевание, из-за которого его жертвы испытывают трудности при ходьбе, потерю чувствительности в руках и ногах и нарушение речи, вызванное дегенерацией нервная ткань в спинном мозге. Исследователи сообщают сегодня в Слушаниях Национальной академии наук, что генетическая аномалия, вызывающая заболевание, — многократное повторение трехбуквенной последовательности ДНК — потенциально может быть обращена вспять путем усиления естественного процесса, который сокращается повторяющиеся последовательности в живой ткани.
                                                                                       

Атаксия Фридрейха — это генетическое заболевание, вызванное наличием расширенного повторения трехбуквенной генетической последовательности, GAA в гене FXN, который кодирует фратаксин, белок, необходимый для правильного функционирования митохондрий — «батареи» клетки которые генерируют топливо, чтобы поддерживать все остальные функции клетки. Здоровые люди обычно имеют от 8 до 34 повторов GAA, носители имеют от 35 до 70 повторов, а люди, у которых проявляются симптомы заболевания, имеют более 70 — и обычно имеют сотни повторов. С увеличением количества повторов ДНК клеткам становится все труднее «читать» ген FXN и вырабатывать белок, необходимый для митохондрий, которые, в свою очередь, перестают функционировать должным образом. У каждого из 40 000 человек есть это условие.

«ДНК повторяет буквально склеивание работ», — сказал Сергей Миркин, профессор и заведующий кафедрой биологии в Школе искусств и наук Университета Тафтса. «Они также могут вызывать другие мутации в окружающей ДНК или делать хромосомы чрезвычайно хрупкими, разбиваться на части или перестраивать себя. Если мы сможем сократить повторение ДНК в тканях до уровня, обнаруженного у здоровых людей, мы сможем стабилизировать ДНК и уменьшить последствия болезней. «

Известно, что в тканях пациентов повторы ГАА нестабильны и постоянно расширяются и сжимаются. Понимание механизма повторного расширения и сокращения GAA — особенно сокращения — важно для разработки этой стратегии борьбы с неизлечимой в настоящее время болезнью. Было выдвинуто множество теорий о том, как ДНК повторяет контракт, хотя точные детали механизма остались в основном неизвестными. Чтобы точно определить действительный механизм, авторы исследования разработали экспериментальную систему на дрожжах (Saccharormyces cerevisiae) для количественного измерения влияния различных вмешательств на сокращения повторов ДНК и обнаружили, что сокращения обычно происходят во время процесса репликации ДНК, в ходе того, что называется «синтезом отстающих цепей».

Когда две нити ДНК копируются, одна нить реплицируется непрерывно, а другая должна быть собрана из более мелких сшитых кусочков. Это запаздывающая цепь, названная так потому, что ее более сложный синтез ограничивает скорость, с которой можно копировать ДНК.

Исследователи из Tufts обнаружили, что сокращение повторов зависит от способности повторов ДНК образовывать необычную структуру с тремя спиральными ДНК вдоль отстающих нитей. Нормальная структура ДНК представляет собой двойную спираль, состоящую из двух нитей, обмотанных вокруг друг друга. Тройная спираль, напротив, состоит из трех нитей, обернутых в спиральную спираль.

Поскольку механизм репликации движется через отстающие нити, он не может легко обойти триплекс, образованный повторением. Когда механизм репликации перепрыгивает через этот барьер тройной спирали, скопированная цепь ДНК заканчивается меньшим количеством повторов GAA.

«Хотя эти результаты были обнаружены на модели дрожжей, они дают нам ключ к пониманию механизма нестабильности повторения ДНК при атаксии Фридрейха», — сказала Александра Христич, аспирант лаборатории Миркина и первый автор исследования. «Я надеюсь, что наше открытие станет отправной точкой для потенциальной разработки терапевтических стратегий, которые нарушают баланс в направлении повторного сокращения ДНК в тканях пациента».

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *