Ученые раскрывают механизм устойчивости к химиотерапии, связанный с мутацией р53

Бразильские ученые представили механизм устойчивости к химиотерапии, связанный с мутацией p53
                Сравнение реакции опухолевых клеток на химиотерапию без мутации р53 (верхние клетки) и мутации р53 (нижние клетки). Предоставлено: Гильерме де Оливейра.

Более половины случаев рака во всем мире связаны с генетическими мутациями в р53, белке, ответственном за защиту ДНК от изменений, которые могут привести к раку. Когда этот белок деформируется, он не только теряет свою защитную способность, но также может приобретать новые функции, выступая в роли «предателя» и способствуя распространению опухоли, образуя кластеры белка, которые могут быть устойчивыми к химиотерапии. Механизмы, с помощью которых это происходит и как это вызывает лекарственную устойчивость, еще полностью не изучены.
                                                                                       

Группа бразильских исследователей во главе с биохимиком Джерсоном Лимой Силвой, профессором Федерального университета Рио-де-Жанейро (UFRJ), раскрыла часть загадки. В новом исследовании ученые определили наличие большого количества версии белка-предателя в резистентных к химиотерапии клетках, полученных из глиобластомы, суперагрессивной опухоли головного мозга. Они также обнаружили, как деформированный белок организован внутри клетки, чтобы оказывать сопротивление: они образуют комки, большие, чем у здоровых людей, некоторые с амилоидными свойствами, то есть, когда мутация приводит к комкам. Эти структуры были обнаружены в ядре живых клеток впервые. Результаты опубликованы в iScience.

Использование живых клеток вносит важный вклад в исследования в этой области. «В отличие от других исследований, мы определили небольшие олигомеры (структуры немного больше, чем здоровая версия р53) в живых клетках, способствуя идентификации агрегатов р53 ближе к тому, что должно происходить в организме человека. Это стало возможным благодаря сотрудничеству с исследователем Энрико Граттоном, который разработал анализ флуоресцентной флуоресцентной спектроскопии «, — объясняет Мурило Педроте, аспирант Национального института науки и технологии структурной биологии и биоизображения (INBEB) и первый автор исследования.

Исследование проводилось с использованием p53-специфической мутации (M237I). «Это важно, потому что нативный белок (без мутации) и другие мутации не способны обеспечить такую ​​же лекарственную устойчивость», — говорит Гильерме А. П. де Оливейра, профессор UFRJ и один из координаторов исследования.

Группа Лимы Силвы изучает мутации р53 уже более 15 лет. Его лаборатория была первой, кто определил склонность деформированного белка к образованию амилоидных агрегатов и их решающую роль в развитии рака через потерю функции, отрицательное доминирование (когда мутированные версии белка связываются со здоровыми, изменяя их поведение) и приобретают функции. После этого ученые наблюдали, что мутированные агрегаты р53-амилоида присутствуют в раке молочной железы, яичников и простаты. Благодаря своим характеристикам эти амилоидные кластеры стали новой мишенью для противоопухолевой терапии.

В новом исследовании Лима Сильва, де Оливейра и другие авторы обнаружили, что при глиобластоме, агрессивной, инвазивной опухоли головного мозга с низкой выживаемостью (14 месяцев), деформированный белок участвует не только в образовании амилоидных агрегатов, но также и в резистентности к темозоломиду, главному лекарству, используемому для лечения заболевания. Ожидается, что результаты позволят разработать более эффективные методы лечения различных видов рака. «Наше исследование показывает, что неправильно свернутые агрегаты р53 и р53 являются серьезными целями для разработки новых стратегий лечения рака», — заключает Лима Силва.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *