Команда обнаруживает новое генетическое заболевание и определяет основной механизм

Команда под руководством Вандербильта обнаруживает новую генетическую болезнь и определяет лежащий в ее основе механизм
                Хрящевые клетки в модели болезни данио CATIFA (справа) имеют уменьшенные объемы и неправильную форму по сравнению со здоровыми хрящевыми клетками (слева) из-за дефекта секреции коллагена. Предоставлено: Эла Кнапик, М.Д.

Исследования, начатые у рыбок данио, теперь указывают на роль секреции коллагена при широком разнообразии клинических симптомов — и при недавно выявленном генетическом синдроме.
                                                                                       

Эла Кнапик, доктор медицинских наук, доцент медицины в медицинском центре университета Вандербильта, и ее коллеги обнаружили синдром, вызванный мутацией одного гена, и назвали его CATIFA, аббревиатура от его основных симптомов: волчья пасть, катаракта, аномалия зубов , умственная отсталость, лицевой дисморфизм и СДВГ.

Исследование, опубликованное 13 января в журнале Nature Medicine, объединило три источника информации: модель рыбок данио, педиатрическое генетическое заболевание и базу данных электронных медицинских записей, связанных с биобанком ДНК.

«У каждого из этих трех источников данных есть свои преимущества и недостатки для обнаружения болезней», — сказал Кнапик, который также является адъюнкт-профессором клеточной и биологии развития в университете Вандербильта. «Я подумал, почему бы нам не использовать их одновременно».

Кнапик и ее команда изучали функцию гена ric1 у рыбок данио. Они знали, что мутация ric1 нарушает секрецию коллагена и вызывает черепно-лицевые и другие скелетные дефекты у рыб.

Они узнали, что другая группа исследователей сообщила о мутации в гене RIC1 (человеческая версия гена данио рерио) у нескольких детей из одной семьи, у которых была детская катаракта. Команда Кнапика оценила рыбок данио на наличие катаракты, но не нашла их.

История могла бы там закончиться, но Кнапик был заинтригован. Были ли у детей другие симптомы, которые не были охарактеризованы, потому что их самой насущной проблемой была катаракта? Каковы могут быть эти симптомы?

Чтобы выявить дополнительные симптомы, Кнапик и ее коллеги из Института генетики Вандербильта обратились к BioVU, биобанку ДНК Вандербильта и базе данных де-идентифицированных электронных медицинских карт.

Доктор Эла Кнапик обсуждает ее «Ага!» момент, когда она понимает, что ее команда обнаружила новую болезнь. Предоставлено: Университетский медицинский центр им. Вандербильта.

Эрик Гамазон, доктор философии, инструктор по исследованиям в области медицины, и Нэнси Кокс, доктор философии, профессор генетики Мэри Филлипс Эдмондс Грей и директор Института генетики Вандербильта, ранее разработали вычислительный метод, названный PrediXcan, коррелировать генетически регулируемую экспрессию генов с феномом пациента — клиническими характеристиками, включенными в электронную медицинскую карту. При применении к BioVU метод генерирует список клинических характеристик, связанных с пониженной экспрессией определенного гена.

Список, который они сгенерировали для уменьшенного выражения RIC1, соответствовал характеристикам, которые Кнапик и ее команда наблюдали у рыб, сказала она. «В тот момент я знал, что нам нужно больше информации о пациентах с мутацией RIC1 и детской катарактой».

Команда в Саудовской Аравии, которая сообщила о пациентах с мутацией RIC1, согласилась пересмотреть этих пациентов для списка симптомов, полученных из BioVU. Кнапик сказал, что исследователи были удивлены, обнаружив совокупность симптомов у своих пациентов: восемь детей из двух родственных семей.

Симптомы новой болезни, CATIFA, можно объяснить потерей функции коллагена, сказал Кнапик. Коллаген является основным структурным компонентом внеклеточного матрикса — «ступкой» между клеточными «кирпичами».

Используя рыбок данио, Кнапик и ее команда смогли определить, что белок RIC1 является частью клеточного механизма, который обрабатывает и выводит коллаген из клетки.

«В отсутствие RIC1 вы не получаете отгрузку коллагена и у вас нет матрицы», — сказал Кнапик. «Это приводит к широкому спектру симптомов, которые мы находим в электронных медицинских записях взрослых и детей с CATIFA».

Полученные данные подтверждают концепцию континуума между отдельными симптомами редкого менделевского заболевания — заболеванием, вызванным мутацией одного гена — и сложными признаками распространенных заболеваний, сказал Кнапик. Знание механизма, лежащего в основе заболевания, и симптомов, которые могут возникнуть, улучшат и персонализируют уход за детьми с CATIFA и взрослыми с похожими симптомами, вызванными менее эффективной активностью RIC1, добавил Кнапик.

Исследование предлагает новую парадигму для ускорения процесса обнаружения механизмов болезни, сказал Кнапик.

«Благодаря знаниям, полученным на животных моделях, биобанках общих болезней человека и редких менделевских болезнях, мы можем составить полную картину функции генов и продвинуться к лучшему диагностированию, лечению и профилактике», — сказала она ./p>

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *