Почему Бертран не мог плакать? Ученые предлагают ответ: пропадают водные каналы

Почему Bertrand Might не может плакать? Ученые предлагают ответ: отсутствуют водные каналы
                Разрывные клетки показаны оранжевым, а неповрежденные клетки — голубым (используемый краситель окрашивает ДНК в ядре). В отличие от нормальных клеток (слева), клетки, в которых отсутствует белок NGLY1 (справа), отказывались расщепляться при помещении в дистиллированную воду. Изображенные клетки от мышей. Предоставлено: Sanford Burnham Prebys.

Ученые из Санфордского института медицинских исследований им. Бернхэма Пребиса показали, что клеткам детей с дефицитом NGLY1 — редким заболеванием, впервые описанным в 2012 году, — не хватает белков водного канала, называемых аквапоринами. Это открытие было опубликовано в Cell Reports и может помочь объяснить широкий спектр симптомов расстройства, в том числе неспособность вызвать слезы, судороги и задержки в развитии, и открывает новые возможности для поиска методов лечения этого расстройства.
                                                                                       

«Наши результаты открывают новую и совершенно неожиданную» работу «для NGLY1, которая первоначально считалась только расщеплением сахаров из белков», — говорит Хадсон Фриз, доктор философии, директор и профессор Программы генетики человека в Санфорд-Бернхеме. Пребис и старший автор исследования. «Эта новая информация, которая включает молекулярные сигналы, которые NGLY1 использует для стимулирования производства аквапорина, в корне меняет подход к разработке лекарств. В самое ближайшее время мы можем приступить к проверке существующих препаратов, одобренных FDA, которые могут повышать уровень аквапорина».

Первый пациент с дефицитом NGLY1, тогда четырехлетний Бертран Майт, был диагностирован в 2012 году. Это состояние возникает, когда обе копии гена NGLY1 содержат мутации. В результате дети с дефицитом NGLY1 вырабатывают мало или не вырабатывают N-гликаназу1 — белок, который удаляет сахара из белков во время регулярного процесса рециркуляции клеток. Сегодня примерно 60 человек в мире идентифицированы с дефицитом NGLY1. Нет никакого лечения, и существующие методы лечения устраняют только некоторые симптомы расстройства.

«Это открытие представляет собой гигантский скачок в нашем понимании дефицита NGLY1 и нашей способности найти лекарство от этого заболевания», — говорит Мэтт Майт, доктор философии, отец Бертран Мейта и главный научный сотрудник NGLY1.org, который финансировал исследование. «В дополнение к изучению новых возможностей лечения, мы можем немедленно начать тестировать доступные в настоящее время лекарства, чтобы выяснить, могут ли они помочь Бертрану и другим детям, живущим с дефицитом NGLY1».

Обнаружение неожиданности открывает новое понимание NGLY1

Из-за установленной роли NGLY1 в рециркуляции белков ученые предсказали, что клетки, в которых отсутствует NGLY1, будут заполняться непереработанными белками. Однако, несмотря на многочисленные эксперименты Фриз и других, это не наблюдалось.

Митали Тамбе, доктор философии, постдокторский сотрудник лаборатории Freeze и первый автор исследования, намеревалась пролить свет на эту загадку, когда она сделала неожиданное открытие. В то время как нормальные клетки разрываются, когда помещаются в дистиллированную воду, клетки от детей с мутацией NGLY1 отказываются открываться.


            Почему Bertrand Might не может плакать? Ученые предлагают ответ: отсутствуют водные каналы
                11-летний Бертран Майт (в центре) в окружении своей семьи, в том числе его отца, Мэтта Мейта (второй справа) и его матери Кристины Майт (второй слева). Предоставлено: семья могущества.

«Сначала я думал, что изначально думает каждый ученый: я допустил ошибку», — говорит Тамбе. «Но это наблюдение фактически выявило ранее неизвестную роль белка NGLY1».

Неожиданная находка побудила ученых углубиться. В дополнение к изучению клеток кожи от трех детей с дефицитом NGLY1, исследователи создали человеческие и мышиные клетки, в которых отсутствовал NGLY1 или которые вырабатывали избыточное количество белка. В этих исследованиях они обнаружили, что в клетках, в которых отсутствовал белок NGLY1, было меньше аквапоринов — белков, которые соединяются внутри и снаружи клетки и контролируют движение воды — и они были устойчивы к разрыву при открытии в воде. Эти результаты были отменены в клетках, которым давали избыточные уровни NGLY1. Исследователи также определили молекулярные сигналы, которые NGLY1 использует для инструктирования клеток для производства аквапоринов, белков, называемых Atf1 и Creb1, которые могут привести к полезным мишеням для лекарств.

«Помимо регуляции образования слезы и слюны, аквапорины участвуют во многих функциях мозга, таких как производство спинномозговой жидкости», — объясняет Тамбе. «Недостаток аквапоринов может объяснить многие симптомы, наблюдаемые у детей с дефицитом NGLY1».

Ученые разработали хитрый эксперимент, чтобы определить, регулирует ли NGLY1 уровень аквапорина с помощью ожидаемой функции удаления сахара или иным способом. Они создали клетки двух типов, которые либо продуцировали нормальный белок NGLY1, либо NGLY1 с отключенной зоной расщепления сахара. Измененный белок успешно изменил уровни аквапорина, что указывает на то, что NGLY1 выполняет вторую функцию в дополнение к своей ферментативной активности по удалению сахара.

«Наше исследование показывает, что NGLY1 — это нечто большее, чем его хорошо известная функция удаления сахаров из белков», — говорит Фриз. «Вместе наши открытия открывают важные новые пути к пониманию патогенеза дефицита NGLY1 и, в конечном итоге, к поиску методов лечения».

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *