Исследователи раскрывают механизм проникновения в клетки распространенных векторов генной терапии

Исследователи раскрывают механизм того, как обычные векторы генной терапии проникают в клетки
                Лук Х. Ванденберг, доктор философии, директор Центра генной терапии Грозбека в штате Массачусетс, США. Предоставлено: Пирс Харман.

Исследователи во главе с командой из Массачусетса «Глаз и ухо» определили новый клеточный фактор проникновения для типов аденоассоциированных вирусных векторов (AAV) — наиболее часто используемых вирусных векторов для генной терапии in vivo. AAV — это векторы или носители, которые созданы из вируса, который обезврежен молекулярной инженерией, и показали многообещающую транспортировку методов генной терапии в пораженные ткани.
                                                                                       

Исследователи определили, что GPR108, G-белок-связанный рецептор, служил молекулярным «замком» для клетки. GPR108 требуется для большинства AAV, включая те, которые используются в утвержденных генных терапиях, для получения доступа к клетке. Поскольку получение доступа к клеткам является критически важным шагом в обеспечении генной терапии, это открытие может предоставить важную информацию, которая однажды позволит ученым лучше объяснить, предсказать и, в конечном итоге, направить передачу гена AAV в конкретные ткани.

Исследование было недавно опубликовано в Молекулярная терапия.

«В течение многих лет мы знали, что перенос генов AAV очень эффективен, но нам еще предстоит узнать, как это достигается и почему некоторые типы AAV функционируют не так, как другие», — сказал старший исследователь исследования Лук Ванденберг, доктор философии. Директор Центра генной терапии Грозбека в Массе. Глаз и слух и доцент офтальмологии в Гарвардской медицинской школе. «Мы определили молекулярный» замок «для клетки, который позволяет векторам AAV, несущим соответствующий» ключ «, получить доступ к клетке. Это открытие может позволить ученым лучше направлять перенос генов AAV в целевые клеточные ткани, чтобы лечить определенные генетические болезни «.

Множество типов AAV проходят клинические испытания на предмет заболеваний, поражающих глаза, мышцы и нейроны. Luxturna и Zolgensma, недавно одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, являются продуктами генной терапии AAV при форме слепоты и нервно-мышечных заболеваний. Тем не менее, точный механизм, с помощью которого этот новый класс медицины осуществляет перенос генов, остается плохо изученным.

Неизвестные AAV-терапии: пересечение оврага в спортзале джунглей

Генная терапия впервые появилась как область около 50 лет назад, но только в последнее десятилетие ученые достигли прогресса в доставке генетического материала к клеткам-мишеням через AAV.

Несмотря на недавние успехи в исследованиях AAV, ученые были ограничены в своей способности создавать и тестировать дополнительные методы лечения, поскольку механизм действия был неясен.

р. Ванденберге говорит, что доставлять генетическую терапию AAV в клетку — это все равно, что пересекать овраг, используя обезьяньи бары в спортзале джунглей. Каждый столбец является клеточным фактором, на который опирается AAV, чтобы в конечном итоге превратить его в ядро ​​клетки. Примечательно, что несколько лет назад исследователи из Стэнфорда идентифицировали одну важную перемычку в высоко консервативном входном рецепторе AAV, называемую AAVR.

«Наше новое исследование идентифицирует второй необходимый клеточный кофактор, который может позволить нам лучше проектировать эти векторы для конкретных целей», — сказал доктор Ванденберг.

Выводы могут продвинуть вперед поле генетической терапии

В текущем исследовании исследователи использовали инструмент скрининга CRISPR по всему геному, чтобы посмотреть на 100 000 генов и определить, какие клетки сыграли роль в нацеливании на AAV. Они идентифицировали GPR108 как высоко консервативный фактор входа, который требовался для входа всех протестированных вариантов AAV, кроме одного, сильно расходящегося AAV5. Показано, что GPR108 является критическим для большинства AAV, которые в настоящее время изучаются клинически, включая AAV, используемые в двух одобренных FDA генных терапиях.

Эти результаты были обнаружены как на моделях мышей in vitro, так и in vivo, что также обеспечивает механистическое понимание, помогающее объяснить и предсказать, как генная терапия AAV нацеливается на ткани и клетки, говорит ведущий автор исследования Аманда М. Дудек, доктор философии, который закончил это исследование в Массе. Глаз и Ухо и теперь является докторантом в Стэнфордском университете.

«Наше исследование проливает некоторый свет на механистическую роль GPR108 в поступлении AAV. С этими знаниями ученые могут еще больше углубить свое понимание безопасности генной терапии AAV, генной направленности и других свойств этого нового класса лекарств», — сказал Дудек. .

р. Команда Ванденберге планирует продолжить изучение этого механизма и биологии AAV с надеждой оптимизировать эти векторы для терапии. Их команда работает над разработкой векторов, которые нацелены на определенные генетические заболевания глаз, такие как пигментный ретинит и синдром Ашера.

«Основанная на генах терапия глазных болезней является основным направлением нашей исследовательской миссии в Массачусетском глазу и ухе, где наша цель — покончить с слепотой. Эта последняя работа доктора Ванденберге и его коллег — большой прорыв в нашем понимании вирусные векторы, и будет направлять дальнейшее развитие этого многообещающего класса терапии AAV «, — сказала Джоан У. Миллер, доктор медицинских наук, заведующая офтальмологией в Массачусетском глазном и ушном отделении и Массачусетской больнице общего профиля, а также кафедра офтальмологии и Дэвид Гленденнинг Коган, профессор офтальмологии в Гарварде Медицинская школа.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *