Вариант гена TP53 у людей африканского происхождения, связанный с перегрузкой железом, может улучшить ответ малярии

gene
                Кредит: CC0 Public Domain

В исследовании, проведенном Институтом Вистар и его сотрудниками, редкий, специфичный для Африки вариант гена TP53 под названием P47S вызывает накопление железа в макрофагах и других типах клеток и ассоциируется с более слабым ответом на бактериальные инфекции, наряду с маркерами железа перегрузка у афроамериканцев. Накопление железа макрофагами нарушает их функцию, что приводит к более серьезным бактериальным инфекциям. Исследование, опубликованное онлайн в Nature Communications, также показало, что макрофаги P47S проявляют улучшенную реакцию на токсин малярии. Этот эффект может обеспечить защиту от генерализованного воспаления, связанного с признаками острой патологии малярии.
                                                                                       

Ген TP53 обладает множеством генетических вариантов, некоторые из которых распространены в популяции. Ученые Wistar ранее показали, что вариант гена P47S, который существует в популяциях африканского происхождения, связан с повышенным риском рака у афроамериканцев из-за дефектов опосредованного железом способа гибели клеток, называемого ферроптозом. Теперь они обнаружили еще один заметный эффект нарушения обмена железа в клетках, которые несут вариант P47S.

«Мы обнаружили, что макрофаги от мышей, несущих вариант P47S, накапливают железо, и это ухудшает их способность вызывать воспалительный ответ против бактериальных инфекций, делая их более восприимчивыми к этим болезням», — сказал Фарох Доутивала, MBBS, Ph.D. доцент в Центре вакцинации и иммунотерапии и соответствующий автор исследования. «Обратная сторона уменьшенного воспаления заключается в том, что у этих мышей более благоприятный ответ на гемозоин токсина малярии, который отвечает за большинство летальных симптомов в острой фазе заболевания».

Наряду с Морин Э. Мерфи из Wistar, Ph.D., профессором Айры Бринд и руководителем Программы молекулярно-клеточного онкогенеза в Wistar, а также соавтором исследования, Dotiwala и его команда обнаружили частоту Вариант P47S будет значительно выше у афроамериканцев из исследования HEIRS (скрининг гемохроматоза и перегрузки железом). Исследуя мышиную модель, несущую человеческий вариант P53S TP53, сгенерированный лабораторией Мерфи, исследователи наблюдали увеличение накопления железа в макрофагах.

Макрофаги от мышей P47S с более высоким содержанием железа были менее эффективными в контроле роста различных видов бактерий in vitro, что отражало более быстрое прогрессирование заболевания и худший результат.

Чтобы проанализировать механизмы повышенной восприимчивости мышей P47S к бактериям, Dotiwala и коллеги использовали протеомику для выявления изменений в уровнях белка в макрофагах. Этот подход показал модуляцию нескольких белков, участвующих в иммунном ответе, особенно в метаболических путях, которые необходимы для уничтожения бактериями бактерий, таких как путь аргинина, и при ферроптозе. Эти изменения снизили способность макрофагов P47S убивать бактерии и были обращены вспять путем нацеливания на три различных пораженных пути, подчеркивая тем самым будущий терапевтический потенциал.

Учитывая распространенность варианта гена P47S в эндемичных по малярии регионах Африки к югу от Сахары, группа поинтересовалась, может ли этот вариант обеспечить преимущество выживания малярийной инфекции. Мыши P47S, которым инъецировали гемозоин токсина малярии, показали более слабый воспалительный ответ, чем мыши, несущие общий вариант гена p53. Это может ограничивать тяжесть заболевания, что является следствием массивного генерализованного воспалительного ответа, запускаемого токсином и в основном опосредованного макрофагами.

«Несмотря на необходимость дальнейших исследований на людях, мы полагаем, что механистические знания, полученные при изучении варианта P47S, являются ступенькой в ​​области персонализированной медицины, чтобы помочь устранить различия, возникающие в результате таких полиморфизмов», — сказала Донна Джордж, доктор философии. , доцент кафедры генетики в Медицинской школе Перельмана в Университете Пенсильвании и соавтор исследования по этому вопросу.

Это исследование также может помочь понять связь между вариантом гена TP53 и нарушениями перегрузки железом, а также с увеличением частоты некоторых бактериальных инфекций и раковых заболеваний, обнаруженных у афроамериканцев.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *