Расшифровка серповидноклеточной анемии

Расшифровка серповидно-клеточной аномалии открывает новые перспективы для Ламаркуса
                Ламаркус в гостях у Шанкарана. Предоставлено: Детская больница Бостона.

Когда Ламаркус Жан посещает гематологическую клинику в Дана-Фарбер/Бостонском центре детской онкологии и заболеваний крови, он чувствует себя как дома. Шестилетний мальчик, которого его мама, Стефани, называет «мудрым за пределами своих лет», был пациентом здесь с самого рождения.
                                                                                       

У Ламаркуса серповидно-клеточная анемия, наследственное заболевание крови, вызванное мутацией в гене гемоглобина, молекулы, переносящей кислород в эритроцитах. До рождения почти весь гемоглобин экспрессируется в форме плода. После рождения производство эмбрионального гемоглобина прекращается, и взрослый гемоглобин включается. У детей с серповидноклеточной анемией возникает мутация. Измененный гемоглобин, называемый гемоглобин S, искажает эритроциты в форме полумесяца или серпа. Деформированные клетки застревают в маленьких кровеносных сосудах, препятствуя доставке кислорода к остальной части тела. Для ребенка с серповидноклеточной анемией это проявляется в виде тяжелых, изнурительных эпизодов боли и в конечном итоге приводит к опасным для жизни осложнениям, включая тяжелые инфекции, инсульты и недостаточность органов.

Поворотные точки

Каждый год около 300 000 детей рождаются с серповидноклеточной анемией. Когда Стефани узнала, что у Ламаркуса была положительная реакция на серповидную клетку, она не могла перестать плакать. «Тогда я подумал: ладно, вместо того, чтобы плакать, теперь я должен поставить себя в такую ​​ситуацию, и с того дня я больше никогда не плакал».

Стефани приписывает свою стойкость доктору Ламаркуса в течение шести лет, Виджею Шанкарану, доктору медицинских наук, временному руководителю отделения гематологии/онкологии и врачу в Дана-Фарбер/Бостон Детский. Шанкаран посвящает свое исследование изучению механизмов, вызывающих заболевания крови, таких как серповидноклеточная, конечной целью которых является разработка новых, более эффективных методов лечения.

«Доктор Шанкаран дает мне силы для борьбы с серповидноклеточной», — говорит Стефани. «Он дает мне надежду».

Эта надежда заключается в более чем 70-летнем исследовании серповидно-клеточной и, в частности, значительных открытий, сделанных Орой Платт, доктором медицины, руководителем лаборатории медицины в Бостонских детях, и Дэвидом Натаном, доктором медицины, почетным президентом Института рака Даны-Фарбера и врачом. главный почетный ребенок Бостона.

Из давних клинических наблюдений было известно, что повышение уровня гемоглобина у плода может ослабить симптомы. Это открытие привело к тому, что Платт и Натан разработали гидроксимочевину, препарат, стимулирующий выработку фетального гемоглобина даже в эритроцитах взрослого человека. Теперь это часть стандарта медицинской помощи.

«В Чикаго проводилась работа, в которой введение препарата под названием 5-азацитидин могло стимулировать выработку внутриутробного гемоглобина плода в эритроцитах», — говорит Натан. «Мы знали, что фетальный гемоглобин в достаточных количествах предотвращает изменение формы серпового гемоглобина и обструкцию кровеносных сосудов серповидноклеточной анемии, но мы думали, что 5-азацитидин будет слишком токсичным. Поэтому мы решили попробовать более безопасную гидроксимочевину. Это сработало! «

Натан и Платт заложили основу для Шанкарана. Он работал вместе со Стюартом Оркиным, доктором медицины, над выявлением гена BCL11A, который контролирует то, что называется «переключение гемоглобина от плода к взрослому», встречающегося у всех вскоре после рождения. BCL11A кодирует фактор транскрипции, который снижает выработку эмбрионального гемоглобина. Отказ от BCL11A приводит к увеличению внутриутробного гемоглобина, что уменьшает долю серповидных клеток и уменьшает симптомы у пациентов. Это открытие проложило путь к будущему лечению, в том числе к продолжающемуся клиническому испытанию в области генной терапии, которое включает глушение BCL11A и дало многообещающие результаты.

Исправление переключателя

Тем не менее, вопросы остаются без ответа. Вышеуказанные механизмы, лежащие в основе экспрессии BCL11A и переключения гемоглобина, не были полностью поняты.

«Если мы не поймем все вовлеченные части, я бы сказал, что мы не обязательно знаем лучший путь лечения», — говорит Шанкаран.

Его недавнее исследование, опубликованное в Nature Genetics под руководством Аниндиты Басак в лаборатории Шанкарана, показало, что на ранних стадиях развития крови белок LIN28B действует как верхний регулятор, связываясь непосредственно с мессенджером. РНК, кодирующая BCL11A, предотвращает ее трансляцию в белок.

«То, что мы здесь показываем, это то, как регулируется переключение», — говорит Шанкаран, старший автор статьи. «Оказывается, есть один фактор — LIN28B — который связывается с транскриптом BCL11A, предотвращая образование белка на ранних стадиях разработки. LIN28B уходит в зрелом возрасте, и, следовательно, BCL11A может хорошо продуцироваться».

Знание того, что LIN28B влияет на перевод BCL11A, открывает окно возможностей, объясняет Шанкаран. Могут быть способы блокировать производство BCL11A, как это делала природа до рождения. «Использование небольших молекул или других лекарств может фактически стать эффективным способом снижения трансляции BCL11A, что, безусловно, принесет пользу многим пациентам», — говорит он.

Гидроксимочевина в настоящее время сдерживает большинство симптомов Ламаркуса; однако у некоторых пациентов, включая Ламаркуса, симптомы продолжают сохраняться. Его мама, Стефани, знает, что он может развить больше проблем, когда станет старше. На данный момент только трансплантация гемопоэтических стволовых клеток излечивает. Она надеется, что в ближайшем будущем будут другие варианты, такие как генная терапия или низкомолекулярные препараты.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *