Исследователи идентифицируют механизм, который вызывает редкий тип мышечной дистрофии

фруктовая муха
                Кредит: CC0 Public Domain

Исследование, проведенное IBB-UAB, выявило молекулярный механизм, посредством которого белок, несущий генетические мутации, связанные с мышечной дистрофией конечностей типа 1G, ускоряет свою тенденцию к образованию амилоидных фибрилл и запускает возникновение заболевания. Исследование, опубликованное в Cell Reports, проложит путь к изучению возможных методов лечения.
                                                                                       

Мышечная дистрофия конечностей (LGMD) — это термин, обозначающий группу редких наследственных заболеваний, характеризующихся истощением и ослаблением мышц бедра и плеча. LGMD типа 1G (LGMD1G) связан с двумя возможными генетическими мутациями в белке, называемом hnRNPDL. Мало что известно об этом белке, за исключением того, что он существует в клетках в трех функциональных формах (изоформах) и что он может содержать генетические мутации, связанные с заболеванием.

Исследовательская группа, возглавляемая Институтом биотехнологии и биомедицины в Университете Барселоны (IBB-UAB), теперь объясняет поведение этого белка, его роль в клетках и фенотип, вызванный генетическими мутациями, связанными с LGMD1G, в статье, опубликованной в Cell Reports.

В результате исследований установлено, что одна из изоформ белка демонстрирует большую тенденцию к образованию амилоидных фибрилл — токсичных белковых агрегатов — и эта тенденция к агрегации возникала значительно быстрее, когда белок содержал генетические мутации, связанные с заболеванием, что мешало ему выполнять правильно.

«Впервые мы можем предоставить убедительные доказательства влияния генетических мутаций на процесс агрегации белка hnRNPDL», — говорит Сальвадор Вентура, исследователь IBB-UAB и координатор исследования. «Основываясь на данных, полученных с плодовой мухой дрозофилы, мы смогли предложить возможный механизм заболевания: потеря белковой функции после образования агрегатов вызывает дистрофию. Гипотеза, подтвержденная первыми данными мы начинаем общаться с людьми, и это открывает двери для поиска возможных методов лечения. «

Дифференциальное поведение

Чтобы провести исследование, исследователи сначала проанализировали наличие и поведение трех изоформ, в которых белок находится внутри клеток: с тремя, двумя или одним белковым доменом или независимыми областями. Затем они изучили влияние генетических мутаций в наиболее распространенном варианте.

Изоформа с двумя доменами чаще всего встречается в клетках и, что удивительно для исследователей, также является наиболее склонной к образованию агрегатов.

Исследователи также увидели, что изоформа с тремя доменами имеет большую тенденцию подвергаться процессу, известному как фазовое разделение, обнаруженному несколько лет назад и имеющему большое биологическое значение, которое могло бы служить профилактикой против агрегаций.

«То, что мы видели, это то, что чем больше тенденция к разделению фаз, тем меньше образуется агрегатов. До сих пор считалось, что разделение фаз — это процесс, происходящий после агрегации амилоидного типа, и теперь мы видели, что это не всегда так, «объясняет Сальвадор Вентура.

Исследование проводилось как in vitro, так и в клетках человека. Он также был проведен на трансгенной модели плодовой мушки дрозофилы, в которой мухи выражали свой естественный вариант или каждую из форм, связанных с заболеванием.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *