Одноклеточное секвенирование терапии ХЛЛ: общая генетическая программа, выполнение для конкретного пациента

Секвенирование отдельных клеток в CLL-терапии: общая генетическая программа, выполнение для конкретного пациента
                Соавторы Андре Рандейру и Томас Краусгрубер с соавтором последнего Кристофом Боком Фото: Клаус Пихлер/CeMM

Исследователи из Исследовательского центра молекулярной медицины CeMM Австрийской академии наук, Института редких и невыявленных заболеваний Людвига Больцмана в Вене, Университетского медицинского центра Регенсбурга и Национального института гематологии и инфекционных заболеваний и Земмельвейса Университет в Будапеште изучил ответ на целевую терапию лейкемии в беспрецедентных деталях, используя секвенирование отдельных клеток и эпигенетический анализ. Статья, опубликованная в журнале Nature Communications, раскрывает точную молекулярную программу у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), которые начинают лечение целевым лекарством от рака ибрутинибом. Хотя эту программу разделили все пациенты, скорость ее исполнения сильно различалась. Эти результаты помогут разработать персонализированные стратегии лечения ХЛЛ как хронического заболевания, которое особенно актуально для ХЛЛ как заболевания пожилых людей.
                                                                                       

ХЛЛ является наиболее распространенной формой рака крови (лейкемии) в западном мире, поражающей примерно 1,2% всех больных раком. Этот тип рака начинается с лимфоцитов (типа белых кровяных клеток), которые вырабатываются в костном мозге. ХЛЛ характеризуется пролиферацией аномальных лимфоцитов (В-клеток), которые не созревают и выходят из-под контроля. Эти аномальные клетки накапливаются в костном мозге и лимфатических узлах, заменяя другие типы здоровых клеток и препятствуя их нормальному развитию. Поиск наиболее подходящей терапии для каждого пациента представляет собой проблему из-за клинической и молекулярной гетерогенности этого заболевания, при этом некоторые пациенты сталкиваются с медленным прогрессированием заболевания, тогда как другие сталкиваются с быстрым прогрессированием и требуют быстрого медицинского реагирования.

Противораковое лекарственное средство ибрутиниб, ингибитор брутон-тирозинкиназы (БТК), обладает замечательной эффективностью у большинства пациентов с ХЛЛ. Он становится стандартом лечения для большинства пациентов, нуждающихся в лечении, из-за его клинической эффективности и в основном переносимых побочных эффектов. Однако это не излечивает болезнь, и пациенты должны проходить длительные периоды лечения. Кристоф Бок и его группа в CeMM исследовали молекулярную программу, с помощью которой клетки CLL и другие иммунные клетки отвечают на лечение ибрутинибом у пациентов с CLL. Их цель состояла в том, чтобы изучить эпигенетические и транскрипционные паттерны, которые предсказывают, насколько быстро лечение оказывает влияние на клетки CLL и сколько времени требуется, чтобы болезнь реагировала у каждого отдельного пациента.

В предыдущих исследованиях ученые исследовали только конкретные аспекты молекулярного ответа на ибрутиниб, уделяя основное внимание генетической устойчивости к лекарственным средствам или транскриптомному ответу раковых клеток. Впервые исследователи CeMM представили комплексный анализ по времени с разрешением по времени регуляторного ответа на этот препарат в первичных образцах пациентов. Авторы использовали комбинацию иммунофенотипирования, профилирования одноклеточного транскриптома (scRNA-seq) и картирования хроматина (ATAC-seq) для совместного мониторинга активности, регуляции и экспрессии клеток CLL и других типов клеток иммунной системы. Важно, что они выполнили этот анализ в восьми заранее определенных временных точках во время терапии ибрутинибом, после семи индивидуальных пациентов в течение стандартного 240-дневного периода после начала лечения.


            Одноклеточное секвенирование ХЛЛ-терапии: общая генетическая программа, выполнение для конкретного пациента
                Клетки лейкемии изображены зеленым, нормальные клетки крови — красным, а сложные пучки в каждой клетке визуализируют сложное расположение ДНК и хроматина в ядре клетки. Кредит: Элла Марущенко

Посредством интегративного биоинформационного анализа полученного набора данных авторам удалось с высоким разрешением описать, как ибрутиниб индуцирует очень последовательную цепь событий на раковых клетках с течением времени у всех пациентов. Они обнаружили, что ибрутиниб сначала действует прямо в центре активности клеток CLL, вызывая выключение генов, которые определяют идентичность раковых клеток клеток CLL, а затем переводит их в состояние покоя. Это означает, что раковые клетки перестают делиться, но выживают в спокойном состоянии, ожидая подходящих условий окружающей среды, чтобы снова начать пролиферацию.

Настоящее исследование, проведенное Андре Рандейру, Томасом Краусгрубером и его коллегами, является результатом междисциплинарного сотрудничества с исследователями из отделения гематологии и трансплантации стволовых клеток Национального института гематологии и инфекционных заболеваний в Центральной больнице Южной Пешт, и Департамент патологии и экспериментальных исследований рака Университета Земмельвайс в Будапеште (Венгрия). Он представляет собой один из первых многократных временных рядов с высоким разрешением молекулярного ответа на таргетную терапию у онкологических пациентов и устанавливает широко применимый подход для анализа регуляторных программ, вызванных лекарственными средствами, выявления маркеров молекулярного ответа для таргетной терапии. Наконец, исследование могло бы помочь разделить пациентов на быстрых и медленных респондеров на основе характерных молекулярных маркеров и открыть новые направления для разработки комбинированной терапии на основе ибрутиниба при ХЛЛ.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *