Идентификатор гена как потенциальная терапевтическая мишень при деменции у Паркинсона

Идентификатор гена в качестве потенциальной терапевтической мишени при деменции при болезни Паркинсона
                Скопления белка Паркинсона альфа-синуклеина (красный) видны внутри нейронов (зеленый) в мозге мыши. Исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе обнаружили, что генетический вариант APOE4 — давно связанный с деменцией — стимулирует распространение вредных скоплений белков Паркинсона через мозг. Полученные результаты свидетельствуют о том, что методы лечения, направленные на APOE, могут снизить риск развития деменции у людей с болезнью Паркинсона. Кредит: З.М. Варгель и Б.М. Freeberg

Деменция является одним из наиболее изнурительных последствий болезни Паркинсона, прогрессирующего неврологического состояния, характеризующегося тремором, тугоподвижностью, медленным движением и нарушением равновесия. Восемьдесят процентов людей с болезнью Паркинсона развивают деменцию в течение 20 лет после постановки диагноза, и пациенты, которые несут определенный вариант гена APOE, подвергаются особенно высокому риску.
                                                                                       

В новом исследовании ученые из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе нашли ключ к связи между болезнью Паркинсона, APOE и деменцией. Они обнаружили, что вредные белки Паркинсона быстрее распространяются через мозг мышей, у которых есть вариант APOE с высоким риском, и что память и мышление быстрее ухудшаются у людей с болезнью Паркинсона, которые несут этот вариант. Результаты, опубликованные 5 февраля в «i> Science Transal Medicine», могут привести к тому, что лечение, направленное на APOE, замедлит или предотвратит снижение когнитивных функций у людей с болезнью Паркинсона.

«Деменция наносит огромный ущерб людям с болезнью Паркинсона и их попечителями», — сказал Альберт (Гас) Дэвис, доктор медицинских наук, доцент кафедры неврологии и ведущий автор исследования. «Развитие деменции часто определяет, может ли кто-то с болезнью Паркинсона оставаться в своем доме или идти в дом престарелых».

Приблизительно 930 000 человек в США живут с болезнью Паркинсона. Считается, что заболевание вызвано токсическими скоплениями белка, называемого альфа-синуклеином, который накапливается в части мозга, предназначенной для движения. Комки повреждают и могут убить клетки мозга.

Когнитивные проблемы, как правило, возникают через много лет после моторных симптомов. Кластеры белка, связанные с проблемами движения, также связаны с деменцией, но как это происходит, неясно. Дэвис и его коллеги, включая старшего автора Дэвида Хольцмана, доктора медицинских наук, профессора Эндрю Б. и Гретхен П. Джонс и главу кафедры неврологии, увидели подсказку в рискованной природе APOE.

Вариант APOE, известный как APOE4, повышает риск болезни Альцгеймера в три-пять раз. Как и болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера является нейродегенеративным состоянием, вызванным распространением токсичных белковых кластеров по всему мозгу, хотя некоторые из участвующих белков различны. APOE4 увеличивает вероятность развития деменции при болезни Альцгеймера отчасти потому, что он стимулирует белки Альцгеймера накапливаться в комки, которые повреждают мозг. Исследователи подозревали, что APOE4 также вызывает рост токсичных кластеров белков Паркинсона.

Изучая мышей с формой альфа-синуклеина, склонной к комкованию, Дэвис, Хольцман и его коллеги генетически модифицировали мышей для переноса человеческими вариантами APOE — APOE2, APOE3 или APOE4 — или вообще без APOE.

Исследователи обнаружили, что у мышей APOE4 было больше кластеров альфа-синуклеина, чем у мышей APOE3 или APOE2. Дальнейшие эксперименты показали, что скопления распространяются более широко и у мышей APOE4. Вместе результаты показали, что APOE4 был непосредственно вовлечен в усугубление признаков болезни в мозге мышей.

«Что действительно выделялось, так это то, насколько меньше пострадали мыши APOE2, чем другие», — сказал Дэвис. «На самом деле это может иметь защитный эффект, и мы исследуем это сейчас. Если мы обнаружим, что APOE2 является защитным, мы могли бы использовать эту информацию для разработки методов лечения для снижения риска развития деменции».

Чтобы изучить влияние вариантов APOE на деменцию у людей с болезнью Паркинсона, исследователи проанализировали общедоступные данные трех отдельных групп людей с болезнью Паркинсона. Две группы пациентов — одна из Инициативы по маркерам прогрессирования Паркинсона, в которой участвовал 251 пациент, а другая — в Центре двигательных расстройств Вашингтонского университета (170 пациентов) — находились под наблюдением в течение нескольких лет. В обеих когортах когнитивные навыки у людей с APOE4 снижались быстрее, чем у людей с APOE3. Люди с двумя копиями APOE2 очень редки, но ни у одного из трех пациентов в группе с двумя копиями APOE2 не наблюдалось какого-либо снижения когнитивных функций в течение периода исследования.

Третья когорта из Консорциума нейрогенетических исследований состояла из 1030 человек с болезнью Паркинсона, чьи когнитивные способности были оценены только один раз. Исследователи обнаружили, что у людей с APOE4 в когорте у них были когнитивные проблемы в более молодом возрасте, и у них был более тяжелый когнитивный дефицит во время их оценки, чем у людей с APOE3 или APOE2.

«Болезнь Паркинсона является наиболее распространенной, но существуют и другие, более редкие заболевания, которые также вызваны агрегацией альфа-синуклеина и также имеют очень ограниченные варианты лечения», — сказал Дэвис. «Нацеливание APOE с помощью терапевтических средств может быть способом изменить течение таких заболеваний».

APOE не влияет на общий риск развития болезни Паркинсона или на то, насколько быстро ухудшаются симптомы движения, поэтому терапия, нацеленная на APOE, может предотвратить деменцию, не делая ничего для других симптомов. Несмотря на это, это может быть полезно, сказал Дэвис.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *