Крупный план видоизмененной ДНК в раковых клетках

Крупный план видоизмененной ДНК в раковых клетках
                Обсуждение различных способов тестирования однонуклеотидных вариантов соматических и зародышевых линий на их влияние на экспрессию и регуляцию генов. Кредит: Феликс Петерманн, MDC

Нет двух одинаковых опухолей. Вот почему два человека с одним и тем же видом рака могут по-разному реагировать на одно и то же лекарство. В одном опухоль становится меньше, в другом дегенерированная ткань остается без изменений. Обычно это связано с генетическими изменениями в отдельных раковых клетках.
                                                                                       

Чтобы понять эти различия в деталях и лучше адаптировать терапию к индивидуальным потребностям пациентов в будущем, международная команда из более чем 1500 ученых — консорциум пан-онкологического анализа всего генома (PCAWG) — решила несколько лет назад, чтобы проследить общие паттерны мутаций в геномах около 3000 больных раком. Образцы донорской ткани включали опухоли печени, поджелудочной железы, мозга и 17 других органов.

Исследователи PCAWG использовали данные Международного консорциума по геному рака (ICGC) и Атласа генома рака (TCGA) для своего проекта. Участники этих групп уже полностью секвенировали геномы и транскриптомы, то есть весь набор молекул РНК, из 1188 вырожденных образцов ткани.

Регуляторные последовательности ДНК также были расшифрованы

«Благодаря PCAWG, не только части геномов, содержащие чертежи для белков из такого большого количества образцов пациентов, были изучены впервые, но также и регуляторные последовательности ДНК, которые контролируют экспрессию генов, «Д-р Роланд Шварц, руководитель группы эволюционной и геномной онкологии в Центре молекулярной медицины им. Макса Дельбрюка (MDC) при Ассоциации Гельмгольца. Шварц является одним из семи ведущих авторов исследования в текущем выпуске Nature. Эта публикация является основным документом рабочей группы 3 PCAWG «Интеграция транскриптома и генома». Два ученых из собственной исследовательской группы Шварца в Берлинском институте медицинской системной биологии (BIMSB) в MDC — Dr. Мэтью Роберт Хуска и Юлия Марковски — также участвовали в работе.

«В нашей работе мы и наши коллеги систематически изучали различные изменения РНК и идентифицировали мутации на уровне ДНК, которые вызывают эти изменения РНК», — объясняет Шварц. Специфичные для рака изменения на уровне РНК давно известны. «Гены часто сверхэкспрессируются в опухолях, вызывая образование большего количества РНК», — говорит Шварц. «Или есть слияния генов или модификации в сплайсинге, важный шаг в формировании РНК». В общей сложности PCAWG публикует более 20 исследований одновременно по природе, генетике природы, природным коммуникациям, природной биотехнологии и коммуникационной биологии.

Структурные изменения в геноме играют решающую роль

До сих пор, однако, было довольно неясно, какие мутации ДНК вызваны известными изменениями РНК. Работа, проделанная Шварцем и 49 другими исследователями, заполнила значительный пробел в понимании генетиками канцерогенеза.

«Особенно важным направлением нашей работы в MDC было взаимодействие между селективными мутациями ДНК и структурными изменениями, такими как варианты числа копий генов», — сообщает Шварц. «Наши клетки обычно содержат две унаследованные копии каждой хромосомы, материнский и отцовский аллели». В раковых клетках количество копий часто намного выше, или целые сегменты генома пропали без вести. «

Используя высокопроизводительные компьютеры и облачные вычисления, Шварц и его команда обнаружили, что такие изменения в количестве копий играют решающую роль в измененной экспрессии генов раковых клеток. «Анализируя последовательности ДНК всего генома, мы смогли точно определить, как варианты числа копий работают вместе с точечными мутациями — и какое влияние это, в свою очередь, оказывает на экспрессию определенного родительского аллеля», объясняет Шварц.

Каждая из трех миллиардов пар оснований клетки может мутировать

Шварц надеется, что работа, которую он и его коллеги делают, значительно улучшит наше понимание регуляции генов в опухолях. «Наше исследование, безусловно, заложит основу для дальнейших исследований, которые помогут нам лучше узнать генетическую гетерогенность опухолей», — говорит он.

Дело в том, что каждая из приблизительно трех миллиардов пар оснований, содержащихся в геноме человека, теоретически может мутировать. «Чтобы выяснить, как клетки на самом деле дегенерируют, мы должны различать значимые и незначительные мутации», — говорит Шварц. И это возможно только при большом количестве образцов опухолей. И с большим количеством преданных исследователей, таких как мы видим, объединились в консорциум PCAWG. Основной документ, который группа планирует опубликовать, несомненно, будет представлять большой интерес.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *