Гены аутофагии действуют как опухолевые супрессоры при раке яичников

Гены аутофагии действуют как супрессоры опухолей при раке яичников
                Джозеф Делани, доктор философии, сотрудничал с исследователями MUSC и другими, чтобы исследовать роль генов аутофагии в раке яичников. Предоставлено: Vagney Bradley, онкологический центр Musc Hollings.

Чтобы пролить свет на многолетнюю полемику, ученые из Медицинского университета Южной Каролины (MUSC) и Калифорнийского университета в Сан-Диего (UCSD) опубликовали результаты исследования в PLOS Genetics в этом месяце, демонстрирующие эту аутофагию или «самоедающие» гены работают против опухолей при определенных типах рака яичников.
                                                                                       

Аутофагия — это путь клеточного рециклинга, который, по мнению ученых, играет роль в сопротивлении раку стрессам, таким как химиотерапия. Ученые обнаружили, что гены аутофагии также предотвращают образование опухолей. Этот вывод, подтвержденный на мышах, помогает разрешить многолетнюю полемику, основанную в основном на клетках, выращенных в пластиковых чашках, сказал Джо Делани, доктор философии, исследователь из онкологического центра Холлингса, который возглавлял факультет MUSC в исследовании. Делани объединился с коллегой Дуэйн Ступак, доктор философии, в отделении гинекологической онкологии в UCSD.

Делани, который использует биоинформатические исследования и исследования в лаборатории, изучает, как анеуплоидия способствует заболеванию, особенно при раке яичников. Анеуплоидия — это наличие ненормального количества хромосом в клетке, которое приводит к таким заболеваниям, как рак или синдром Дауна. Высококачественная серозная карцинома является наиболее злокачественной формой рака яичников и составляет до 70% всех случаев рака яичников.

Исследование было сосредоточено на двух генах аутофагии: BECN1 и LC3B. У каждого человека есть две копии этих генов: по одной от каждого из родителей. Одна копия BECN1 теряется при одном из четырех видов рака молочной железы и трех из пяти серозных форм рака яичников. Это необычно часто для гена-супрессора опухоли. BECN1 был спорным, так как он редко мутирует, и даже когда он теряется, он часто теряется со своим соседом, BRCA1. Некоторые ученые считают, что удаление BECN1 — случайное событие, сказал Делани.

Тем не менее, предыдущие исследования клеточной культуры намекали на инициирующие опухоль характеристики, когда BECN1 был подавлен, что подтолкнуло к текущему исследованию.

Ступак сказал: «Существовали убедительные сообщения о роли BECN1 в раке яичников, которые намекали на то, что ситуация более сложная. Мы тогда работали с мышиной моделью рака яичников, которую мы могли бы изменить на генетическом уровне. время поставить вопрос на покой и непосредственно измерить степень подавления опухоли. «

Делани и Ступак провели ту же самую частичную делецию, обнаруженную у пациентов, один из двух аллелей BECN1 у млекопитающих, в этой мышиной модели. Делани сказал, что результаты были немедленными и убедительными. Самая первая мышь с подавленным BECN1, включенная в исследование, имела значительную опухоль в возрасте 3 месяцев. «Опухоли с этой моделью обычно не образуются до 4-6 месяцев. Мы знали, что сразу что-то обнаружили», — сказал он.

Затем прошли годы исследований, объясняющих, почему делеция одиночного аллеля BECN1 действовала как опухолевый супрессор. Используя опухоли мыши и клетки рака яичников человека в лаборатории, команда из 15 исследователей проверила несколько фенотипов, чтобы определить, почему удаление генов аутофагии приводит к раку.

Авторы подозревали, что клеточный метаболизм является одним из самых сильных эффектов после нарушения этого пути утилизации. Высокоэффективную жидкостную хроматографию масс-спектрометрическую метаболомику проводили на раковых клетках яичников человека с уменьшенными генами аутофагии. Удивительно, но незначительный метаболизм изменился. Вместо этого раковые клетки яичника, по-видимому, удаляли BECN1, чтобы увеличить способность опухоли развиваться.

«С раком всегда было трудно бороться из-за его способности развиваться в ответ на лечение. Было ясно, что удаление этих генов увеличивало скорость генетической эволюции. Хуже того, многие из этих изменений были случайными, что позволило выявить рак потенциально развить много различных типов сопротивления «, сказал Делани.

Хотя роль опухолевых супрессоров в генах аутофагии пугает, учитывая, сколько пациентов утратило аллель любого из генов аутофагии, зависимость опухоли от низкой аутофагии может фактически позволить следующее поколение лечения рака яичников, сказал он.

Ступак согласился. «Мы давно знали, что аутофагия сильно отличается при раке яичников. Нормальные клетки в маточной трубе и в яичнике экспрессируют высокие уровни белков аутофагии. Тем не менее, десятки генов аутофагии обнаруживаются в одной опухоли. экспрессия помогает формировать опухоль, но может также создавать слабость для новых лекарств, нацеленных на них «, — сказал Ступак.

«До этого исследования по подавлению опухоли мы уже показали, что дальнейшее засорение системы рециркуляции клеток убивает более прогрессирующие формы серозного рака яичника. Теперь мы понимаем, почему опухоли в первую очередь обладают такой уязвимостью».

В своем предыдущем исследовании авторы обнаружили, что лекарства от аутофагии убивают самую сложную форму рака яичников. Авторы использовали опухолевые клетки от больного раком, которые были выращены на мышах.

«Хлорохин, который нацелен на аутофагию, был опробован в исследованиях рака. По иронии судьбы его использовали в опухолях с очень высоким уровнем аутофагии, полной противоположности раку яичников. Мы думаем, что в сочетании с другими нарушителями аутофагии хлорохин может имеют лучший эффект в исследовании серозного рака яичников, потому что эти клетки уже скомпрометированы. Это еще предстоит сделать «, сказал Делани.

Делани и Ступак оба добавили, что публикация PLOS Genetics дает дополнительное обоснование того, почему препараты, нацеленные на аутофагию, следует тестировать в клинических испытаниях. Некоммерческие доноры, ищущие новые лекарства, были важны для завершения исследований аутофагии, в том числе Nine Girls Ask. Будущие исследования по тестированию доклинических моделей этих препаратов от аутофагии будут частично финансироваться исследовательской стипендией Шерил Присби и средствами, полученными в результате поездки на велосипеде и сбора средств LOWVELO в онкологическом центре Холлингса.

Учитывая, что множественные потери генов аутофагии присутствуют у девяти из 10 пациентов с серозным раком яичников, Делани сказал, что надеется получить дополнительное финансирование исследований. Рак яичников занимает пятое место по смертности от рака среди женщин, на его долю приходится больше смертей, чем при любом другом раке женской репродуктивной системы.

«Клинические испытания стоят дорого, и эти препараты не приносят прибыли, потому что они недороги и, как правило, не имеют патентов. Мы будем продолжать работать над тем, чтобы убедить сообщество по изучению рака, что разрушение аутофагии является целесообразной стратегией. Мы надеемся спасти жизни . «/р>

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *