Ключевой модификатор найден в генетической делеции, связанной с нарушениями развития нервной системы

Ключевой модификатор, обнаруженный в делеции генов, связанной с нарушениями развития нервной системы
                Нарушения развития нервной системы, включая шизофрению и аутизм, вероятно, являются результатом сложных взаимодействий, которые модифицируют эффекты отдельных генов. Иллюстрация взаимодействий между парами генов плодовой мухи в делеции 3q29, связанной с расстройством нервной системы (вверху). Одновременное снижение экспрессии NCBP2 с использованием РНК-интерференции привело к усилению клеточных дефектов из-за сниженной экспрессии каждого из других генов 3q29. NCBP2 действует в качестве гена-модификатора в делеции 3q29 и влияет на некоторые клеточные процессы, включая апоптоз или гибель клеток, внося свой вклад в наблюдаемые нейроразвивающие особенности делеции (внизу). Предоставлено: Girirajan Laboratory, Penn State.

Расстройства нервного развития, включая шизофрению и аутизм, вероятно, являются результатом сложных взаимодействий, которые модифицируют эффекты отдельных генов. В новом исследовании исследователи оценили эффекты более чем 300 парных нокдаунов — снижающих экспрессию двух генов одновременно — версий генов плодовой мухи, расположенных в области человеческой хромосомы 3, которая при удалении была вовлечена в эти нарушения. Эти взаимодействия предполагают, что расстройства имеют сложную причину, включающую много генов, а не в результате воздействия какого-либо отдельного гена. Один ген, в частности, NCBP2, по-видимому, является ключевым модификатором, влияющим на влияние других генов в делеции.
                                                                                       

Статья, описывающая исследования ученых из штата Пенсильвания, Бостонского университета и Университета Флориды, появилась в сети 13 февраля в журнале PLOS Genetics.

«Нарушения развития нервной системы, такие как шизофрения и аутизм, часто связаны с большими генетическими делециями или дупликациями», — сказал Сантош Гирираджан, доцент кафедры геномики в отделах биохимии и молекулярной биологии и антропологии в штате Пенсильвания и руководитель исследовательской группы. , «Эти» варианты с числом копий «могут содержать много генов, поэтому объединить молекулярные механизмы, которые приводят к этим нарушениям, невероятно сложно. Удаление в хромосоме 3 человека, обозначаемое как 3q29, охватывает 1,6 миллиона пар оснований и включает 21 ген. Тестирование взаимодействий между этими генами на модели млекопитающих было бы непомерно дорогостоящим и затратным по времени, поэтому мы используем плодовую муху, что позволяет нам относительно быстро тестировать большое количество генетических взаимодействий «.

Из 21 гена, расположенных в делеции 3q29, были идентифицированы аналоги плодовой мухи для 14 генов. Используя технику, называемую РНК-интерференцией (RNAi), которая уменьшает экспрессию генов в определенных тканях мухи, исследователи сначала сбили экспрессию 14 генов мухи по отдельности и количественно оценили их влияние на организацию клеток в глазу мухи. Затем они рассмотрели парные нокдауны, уменьшая экспрессию двух генов одновременно. В целом, они протестировали 314 парных нокдаунов, включая взаимодействия между всеми 14 генами в делеции 3q29 и между этими генами и другими, которые играют известную роль в развитии нервной системы.

«Когда мы смотрим на парные нокдауны, в принципе есть три возможных результата», — сказал Мэтью Дженсен, аспирант в Penn State и соавтор статьи. «Эффект может быть аддитивным, то есть влияние, которое мы видим в парном нокдауне, является просто тем, что мы увидим, сложив вместе эффекты двух отдельных генов. Это предполагает, что гены действуют независимо друг от друга. В качестве альтернативы мы могли бы видеть спасение от воздействия отдельного гена, или мы могли бы видеть, что воздействие ухудшается. Эти два последних результата представляют взаимодействие между генами, где целое больше, чем сумма его частей, и предполагают более сложные отношения между гены «.

Среди всех парных нокдаунов, протестированных исследовательской группой, один конкретный ген оказал большое влияние на влияние всех других генов в делеции 3q29. Ген NCBP2 кодирует белок, который является частью «ядерного шап-связывающего комплекса», который связывается с концом молекул РНК и играет роль в регуляции, транспорте и распаде РНК в клетке. Основным воздействием взаимодействий NCBP2 было нарушение клеточного цикла и усиление «апоптоза» — гибели клеток. Исследователи предполагают, что NCBP2 может модифицировать несколько клеточных процессов, не обязательно напрямую связанных с апоптозом, но в конечном итоге вызывая каскад событий, которые приводят к гибели клеток. Таким образом, исследователи предполагают, что апоптоз является важным молекулярным механизмом для расстройств нервного развития, связанных с делецией 3q29.

Исследовательская группа подтвердила роль апоптоза путем скрещивания нокдаунов с мухами, которые сверхэкспрессируют ген, который ингибирует апоптоз. Это спасло или уменьшило эффект нокдаунов. Они также проверили роль нескольких генов и взаимодействий в отдельной модельной системе — лягушке — и нашли аналогичные результаты.

«Удаление 3q29 повышает риск шизофрении примерно в 40 раз, а аутизм — в 20 раз», — сказал Гирираджан. «Вместо того, чтобы пытаться исчерпывающе изучить отдельные гены в делеции, мы хотели попытаться получить более широкую картину происходящего. Изучая парные взаимодействия, мы можем начать лучше понимать молекулярные и клеточные механизмы, которые приводят к эти разрушительные расстройства. «

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *