Отпускание тормозов: потенциальные новые методы лечения мышечной дистрофии Дюшенна

Отпускание тормозов: потенциальные новые методы лечения мышечной дистрофии Дюшенна
                Моделирование окрашенных клеток мышечной дистрофии Дюшенна, использованное в исследовании. Предоставлено: Университет Пенсильвании.

Исследователи определили группу небольших молекул, которые могут открыть дверь для разработки новых методов лечения мышечной дистрофии Дюшенна (МДД), еще не вылеченной болезни, которая приводит к разрушительному ослаблению мышц и их потере. Молекулы, протестированные командой из Медицинской школы Перельмана в Университете Пенсильвании, ослабили репрессию специфического гена utrophin в мышечных клетках мыши, позволяя организму вырабатывать больше белка utrophin, который может быть заменен на дистрофин, белок чье отсутствие вызывает МДД. Эти результаты были опубликованы в этом месяце в Scientific Reports.
                                                                                       

«Мы пытаемся найти методы лечения, которые восстановят мышечную функцию пациента, не прибегая к генной терапии», — сказал старший автор исследования Тейвир С. Хурана, доктор медицинских наук, профессор физиологии и член Институт мышц Пенсильвании. «Увеличение утрофина является основным направлением исследований мышечной дистрофии. Хотя в идеале мы могли бы заменить отсутствующий дистрофин у пациентов, существует ряд технических и иммунологических проблем, связанных с этим подходом».

Введение дистрофина с помощью генной терапии является сложной задачей по двум основным причинам: во-первых, ген дистрофина чрезвычайно велик. Это требует обширного уменьшения размера и преобразования в микродистрофин, чтобы соответствовать адено-ассоциированным вирусным векторам, используемым клинически для генной терапии. Вторая проблема — это иммунная система. Поскольку организм пациента никогда не производил дистрофина, новый белок микродистрофина интерпретируется как чужеродный, агрессивный захватчик и атаки, которые могут привести к нежелательным явлениям и свести на нет любые преимущества.

«Мы используем подход, который пытается повысить уровень утрофина в организме, поскольку он обладает функциональными характеристиками и генетической структурой, подобной дистрофину. Поскольку организм уже производит его, иммунная система распознает белок как собственный организм и не атакует его или клетки, производящие его, даже если он чрезмерно экспрессирован «, — сказал Хурана.

Были и другие попытки использования утрофина в качестве замены дистрофина с помощью лекарств, но эти методы были направлены на повышение активности утрофина посредством активации «промотора», части гена, которая запускает процесс его экспрессии в человек. Используя метафору попытки переместить автомобиль, Хурана сказал, что этот подход похож на нажатие педали газа.

Однако в организме также существуют механизмы, ограничивающие экспрессию белков. Это просто стимулирует выработку утрофина, аналогично нажатию на педаль газа транспортного средства при включенном тормозе: может быть некоторое движение, но не много.

Хурана и его команда, включая первого автора Эмануэле Лоро, доктора философии, научного сотрудника по физиологии в Penn Medicine, решили попробовать подход, который был бы аналогичен отпусканию стояночного тормоза. Они верят, что, подавляя наркотики, организм естественным образом вырабатывает больше утрофина, который он уже вырабатывает. Этот процесс называется «активация», и они надеялись, что он покроет отсутствующий дистрофин.

Исследователи проверили коллекцию — называемую «библиотекой» — различных маленьких молекул в разработанном ими анализе клеточного утрофина. Благодаря этому они нашли 27 многообещающих «хитов». После ранжирования их эффективности с использованием разработанного ими алгоритма под названием «Приоритет попадания в лидерство» (H2LPS), 10 молекул были тщательно протестированы на линиях мышечных клеток, а самая высокоэффективная молекула, трихостатин А (TSA), была протестирована на мышечной модели мышц. дистрофия, когда это привело к значительному улучшению мышечной структуры и функции.

Используя молекулы, которые они идентифицировали, Хурана и его команда считают, что они нашли потенциальные способы разработки методов лечения пациентов с МДД. Испытания все еще находятся на ранних стадиях, но Хурана очень взволнована дверьми, которые откроет это открытие.

«Наши следующие шаги здесь будут состоять в том, чтобы сделать больше проверок для выявления новых хитов с использованием химически разнообразных библиотек», — сказал Хурана. «Это совершенно новый подход к увеличению утрофина для этого состояния, и мы очень заинтересованы в его дальнейшем тестировании и в конечном итоге довести его до клинических испытаний».

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *