Возбуждающие болезнь Хантингтона повторяющиеся мутации ДНК в лаборатории обращены вспять

Возбуждающие болезнь Хантингтона ДНК-повторные мутации обращены вспять в лаборатории
                На графике изображена мутация с повторным расширением повторов ДНК, которая приводит к обращению болезни Хантингтона с помощью недавно обнаруженной молекулы (показана здесь как «новое вмешательство» звездообразования). Увеличение числа повторений «FAT FAT FAT» означает ухудшение состояния; уменьшенные повторения «FAT FAT FAT», вызванные новым вмешательством, представляют собой менее тяжелое заболевание. Предоставлено: Университет Осаки.

Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Хантингтона и миотоническая дистрофия, часто называют заболеваниями с повторяющимися ДНК, названными из-за длинных повторяющихся последовательностей в ДНК пациентов. Увеличение продолжительности повторного расширения в пораженных тканях способствует более раннему возрасту начала заболевания и ухудшает прогрессирование и тяжесть заболевания с течением времени.
                                                                                       

В международном исследовании, опубликованном 14 февраля в онлайн-издании Nature Genetics, ученые из больницы для больных детей (SickKids), Канада, вместе с исследовательскими группами из университета Осаки, Япония, раскрывают способность полностью изменить эту длину повторных мутаций в мозге модели мыши с болезнью Хантингтона. Команда обнаружила соединение, которое нацелено на необычную структуру ДНК и, как было показано, обращает вспять повторяющиеся расширения с необнаружимыми эффектами вне цели.

Первое доказательство наличия молекулы, которая индуцирует повторные сокращения in vivo

Болезнь Хантингтона является одним из более чем 40 нейродегенеративных заболеваний, вызванных повторными мутациями ДНК-экспрессии в определенных генах. Необычные структуры ДНК, называемые проскальзывающими ДНК, образуются повторами, и уровни проскальзывающих ДНК выше в пораженных тканях, которые имеют более длинные повторяющиеся экспансии, вызывая более серьезные мутации.

Исследование показало, что соединение молекулы под названием Нафтиридин-Азахинолон (NA) может распознавать проскальзывающие ДНК и обратить вспять мутацию — по существу, вызывая сокращение расширения. В лаборатории исследовательская группа смогла успешно уменьшить повторные расширения в головном мозге модели мыши с болезнью Хантингтона, а также в клетках, извлеченных из тканей людей, пораженных болезнью Хантингтона.

«Мы обнаружили, что нацеливание на необычные структуры с проскальзыванием ДНК, которые имеют решающее значение для продолжающихся мутаций в тканях пациентов, позволило нам обратить вспять размер повторных мутаций экспансии. Поскольку более длительные экспансии со временем напрямую связаны с более тяжелым заболеванием, наш Полученные результаты дают надежду на возможность отсрочить наступление Хантингтона и замедлить его прогрессирование «, — говорит доктор Кристофер Э. Пирсон, старший научный сотрудник SickKids по генетике и биологии генома и главный исследователь исследования.

Критическим для результатов было то, что в ДНК не было обнаружено каких-либо нецелевых эффектов, что свидетельствует о высокой специфичности соединения к гену болезни. Это важно для любого лечения, так как нежелательные эффекты могут быть вредными.

«Это первое доказательство того, что небольшая молекула может вызывать сокращения вызванных болезнью расширений in vivo в пораженной области мозга», — говорит доктор Масаюки Накамори, доцент Медицинской школы университета Осаки.

Возможный вариант лечения в будущем для людей с болезнью Хантингтона

Полученные данные свидетельствуют о том, что NA может быть возможной лекарственной терапией для людей, унаследовавших болезнь от одного из родителей. Применение этого соединения к клеткам или тканям с повторными экспансиями может как блокировать экспансии, так и начинать сокращения мутантных генов.

«Рассматривайте ген как предложение, которое гласит:» КОТ АТЕ ЖИРНАЯ ЖИРНАЯ КРЫСА «. При повторяющихся заболеваниях мутация будет выглядеть так: «КОТ АТЕ ЖИР, ЖИР, ЖИР, ЖИР, ЖИР, ЖИР, ЖИР». Больше единиц FAT приводит к более тяжелому заболеванию. Теперь мы можем обратить вспять повторяющуюся мутацию, вызывающую заболевание, иными словами, мы можем уменьшить количество единиц FAT «, — говорит Пирсон, который также является профессором в отделе молекулярной медицины. Генетика в Университете Торонто и является канадским научным руководителем первого уровня по болезням, связанным с нестабильностью генома.

«До сих пор мы только мечтали найти такое соединение. Когда мы впервые начали исследование повторных расширений в середине 90-х, было известно только о трех заболеваниях, которые они вызывали. Теперь мы знаем почти 50 болезни включают в себя. Наши открытия показывают новый путь, с помощью которого Хантингтона и другие заболевания, такие как миотоническая дистрофия, можно лечить с помощью других соединений, направленных на мутантные повторы, которые вызывают эти заболевания «, — говорит Пирсон.

Это исследование основано на десятилетии совместных исследований канадских и японских исследователей. Молекула NA была разработана профессором Kazuhiko Nakatani из Института научных и промышленных исследований Университета Осаки, и его лаборатория работает над соединениями, предназначенными для других повторов заболевания. Небольшие молекулы, нацеленные на другие повторяющиеся последовательности, также разрабатываются лабораторией Накатани.

Статья «Малая молекула, связывающаяся с проскальзыванием CAG, индуцирует сокращения тринуклеотидных повторов in vivo», была опубликована в Nature Genetics ./p>

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *