Недооцененная причина рака: мутации в регуляторах клеточной сигнализации

Недооцененная причина рака: мутации в регуляторах клеточной сигнализации
                Трехмерная (3D) визуализация структуры Gαi1 (в сером цвете с областями переключения красного цвета) в комплексе с RGS4. PDB: 1AGR. Предоставлено: Научная сигнализация (2020). DOI: 10.1126/scisignal.aax8620

Мутации в жизненно важном классе регуляторных молекул являются недооцененной причиной рака, потому что они нарушают функцию белков «G», универсального и обширного семейства сигнальных переключателей, которые лежат в основе бесчисленных биологических аспектов самой жизни.
                                                                                       

Г-белки настолько повсеместны, что говорят, что они участвуют во всем, от секса у дрожжей до познания у людей, сообщают группы исследователей из Бостонского университета.

Действительно, толстые учебники по биологии содержат обширные главы о передаче сигналов G-белка и о том, как эти жизненно важные экстра- и внутриклеточные сообщения передаются через рецепторы, известные как рецепторы, связанные с G-белком. Буква G обозначает сложный гуанин.

С открытием бостонскими учеными мутаций в жизненно важной группе регуляторов передачи сигналов, команда начала проливать новый свет на ранее неуловимую причину развития рака. Опираясь на несколько методологий для изучения мутаций, исследователи во главе с д-ра. Микель Гарсиа-Маркос и Винсент ДиДжиакомо связали геномные недостатки с многочисленными типами опухолей, включая рак легких, головного мозга и злокачественные новообразования кожи.

Их наиболее выдающимся открытием были генетические ошибки в ключевом белке — регуляторе G-белков, молекуле, сокращенно называемой белком RGS, главном регуляторе передачи сигналов G. Эти молекулы обычно ограничивают передачу сигналов G-белка посредством явления, называемого GAP-активностью, которое основано на молекулярном домене, известном как RGS-box.

Исследователи создали метод исследования связанных с раком мутаций в 20 родственных белках RGS. В общей сложности 475 мутаций были обнаружены в 22 типах рака. Ученые обнаружили, что девять мутаций влияют на белки RGS только в клетках почек человека.

В своем исследовании команда разработала «экспериментальный конвейер» для систематической оценки «мутационного ландшафта» в анализе, который позволил им идентифицировать сотни низкочастотных мутаций.

Тримерные G-белки передают сигналы от огромного суперсемейства рецепторов, связанных с G-белками, или, проще говоря, GPCR. G-белки могут включать каскад сигнальных событий, которые завершаются изменением клеточной функции. G-белки и GPCR при совместном функционировании передают сигналы от гормонов, нейротрансмиттеров и множества маленьких молекул. Тример означает, что белок G имеет три сегмента: альфа, бета и гамма.

«Основным достижением этой работы является заполнение разрыва между уже имеющимися геномными данными и отсутствием знаний о связанных функциональных последствиях для семьи важных регуляторов», — писали Гарсия-Маркос и ДиДжиакомо в журнале Научная сигнализация.

Посредством анализа биоинформатики, исследований генетического взаимодействия на дрожжах и функциональных анализов в клетках млекопитающих команда продемонстрировала, что многие связанные с раком мутации не смогли ингибировать передачу сигналов G-белка из-за снижения стабильности белка или нарушения взаимодействия с их мишенями./р>

Вместе G-белки и GPCR участвуют в бесчисленных сигнальных действиях, которые лежат в основе многих жизненных сил жизни. Понять этот факт — значит войти в молекулярный мир обширной и сложной сети связи.

GPCR образуют самое большое семейство — действительно суперсемейство — рецепторов клеточной поверхности, распространенных среди эукариот. GPCR отвечают за реакцию организма на сигналы, которые поступают из внешнего мира через то, что видно, ощущается и пахнет. GPCR также получают сигналы от других клеток и от химических медиаторов, таких как гормоны и нейротрансмиттеры. Некоторые биологи говорят, что GPCR являются одними из самых интригующих рецепторов на планете.

Чувство зрения, обоняния и вкуса людей зависит от GPCR. Суперсемейство GPCR включает родопсин, белок, активируемый светом в глазу. Биологи считают, что у человека более 700 GPCR. Но у мышей около 1000 GPCR связаны только с обонянием. Замечательный вывод о GPCR у людей заключается в том, что половина всех известных фармацевтических препаратов действует через GPCR или сигнальные пути, которые они активируют. Из-за их повсеместного распространения неудивительно, что мутации в их регуляторе RGS могут заложить основу для развития рака.

«Хотя усилия, предпринятые в последнее десятилетие, пролили свет на актуальность передачи сигналов GPCR-G при раке человека, роль белков RGS в этом контексте остается недостаточно изученной», — говорят бостонские ученые.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *