Команда находит гены устойчивости к лекарствам от рака и, возможно, как ограничить их действие

Святой Иуда находит гены лекарственной устойчивости к раку и, возможно, как ограничить их эффекты
                Слева направо: Ченг Ченг, доктор философии, из отдела биостатистики Святого Иудея; Роберт Отри из Сент-Джуд и аспирант в Центре медицинских наук Университета Теннесси; и Уильям Эванс, Pharm.D., из Отделения фармацевтических наук Св. Иуды. Фото: Детская исследовательская больница Св. Иуды

Санкт. Ученые Джудской детской исследовательской больницы обнаружили ген, связанный примерно с половиной резистентности к глюкокортикоидам у детей с наиболее распространенным раком у детей. Исследователи также определили препарат, который может противостоять резистентности. Исследование появляется сегодня в журнале Nature Cancer.
                                                                                       

Санкт. Исследователи Джуда разработали новую стратегию для определения генов, которые вызывают лейкоз клеток устойчивы к химиотерапии. Этот подход расширяет импульс, генерируемый секвенированием всего генома, и демонстрирует силу включения других измерений генома.

Исследователи использовали метод для идентификации нового гена, CELSR2, связанного с резистентностью к острым лимфобластным лейкозам (ALL) к глюкокортикоидам. Это один из 14 новых идентифицированных генов, участвующих в устойчивости к стероидам, препарат, который необходим для лечения ALL. Полученные данные привели исследователей к лечению венетоклаксом и доказали, что он может обратить резистентность.

«Лекарственная устойчивость является основной причиной неэффективности лечения детей и взрослых с распространенным раком, таким как лейкемия», — сказал соответствующий автор Уильям Эванс, Pharm.D., из отдела фармацевтических наук Сент-Джуда. Хотя около 90% детей и подростков с острым лимфобластным лейкозом (ALL) в настоящее время становятся выжившими в течение длительного времени, ALL остается основной причиной смертности от рака у детей и менее излечима у взрослых.

«Стероиды играют важную роль в лечении острого лимфобластного лейкоза», — сказал Эванс. «Около 20% детей с острым лимфобластным лейкозом и вдвое больше взрослых обладают высокой резистентностью. Тем не менее, основная причина резистентности часто остается неизвестной».

Данные о добыче для ответов

Для получения ответов исследователи измерили шесть типов геномных и эпигенетических признаков в клетках лейкемии, а затем создали вычислительный конвейер для агрегирования каждой генетической особенности в отдельные гены. Цель состояла в том, чтобы определить, какие гены были наиболее сильно связаны с устойчивостью к стероидам.

Затем исследователи использовали передовые методы, такие как редактирование генов CRISPR, и сложный статистический инструмент для определения приоритетов генов для дальнейшего исследования.

Это исследование было сосредоточено на резистентности лейкемии к стероидам, таким как преднизон и дексаметазон. Трубопровод также используется для изучения устойчивости лейкемии к 14 другим лекарствам от рака.

Методы включали в себя анализ и проверку данных приблизительно у 500 пациентов из Сент-Джуда, недавно диагностированных с ОЛЛ. Исследователи искали связи между устойчивостью к стероидам и вариациями генов, экспрессией генов, регуляцией генов и другими факторами.

Соавтор Cheng Cheng, доктор философии, из отдела биостатистики St. Jude и его коллеги разработали статистический инструмент для определения вклада более 19 700 генов в устойчивость к стероидам. Инструмент называется усеченной агрегацией значений P или TAP.

Работая в человеческой клеточной линии ALL, исследователи использовали редактирование генов CRISPR, чтобы выбить гены по всему геному, как еще один способ распознавания лекарственной устойчивости.

Наряду с выявлением новых генов стратегия определила 78% из 38 генов, которые, как известно, вызывают устойчивость к стероидам, и 100% вовлеченных молекулярных путей.

Сопротивление стероидной фольге

CELSR2 был геном, наиболее тесно связанным с устойчивостью к стероидам. Снижение экспрессии CELSR2 в клетках лейкемии у пациентов и в клетках ALL в лаборатории было связано с повышенной устойчивостью к стероидам. Около половины устойчивых к стероидам ALL у детей и взрослых в этом исследовании имели пониженную экспрессию CELSR2.

Исследователи показали, что снижение уровня белка CELSR2, вероятно, способствует устойчивости к стероидам, способствуя повышению экспрессии белка BCL2. Белок ингибирует путь гибели клеток. Венетоклакс, препарат, обычно используемый для лечения подтипов лейкемии, распространенных у пожилых людей, ингибирует BCL2.

В модельной системе в лаборатории и у мышей с человеческим ALL, экспрессирующим низкий CELSR2, венетоклакс уменьшал устойчивость к стероидам, ингибируя BCL2. Мыши с устойчивым к стероидам человеческим ALL жили дольше, когда лечение стероидами сочеталось с венетоклаксом.

«Полученные данные указывают на потенциальную пользу от сочетания венетоклакса с современной индукционной терапией ремиссии в качестве стратегии преодоления стероидной резистентности и повышения эффективности ВСЕЙ химиотерапии», — сказал Эванс.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *