Важность положения гена для развития и целостности мышц

Важность положения гена для развития и целостности мышц
                Двойной мутант C.elegans несет мутацию, вызывающую ламинопатию, и делецию CEC-4. У красных мышечные клетки; в зеленом — клеточные ядра со специфическим промотором мышечного гена, помеченным в GFP. У этого двойного мутанта ген расположен внутри, как у здоровых червей. У червей, имеющих только ламинированную мутацию, мышечный ген будет секвестрироваться на периферии ядра. Предоставлено: Институт биомедицинских исследований им. Фридриха Мишера.

Мутации в ядерном структурном белке ламин А вызывают редкие тканеспецифические заболевания, называемые ламинопатиями. Чтобы изучить эти заболевания, исследователи из группы Gasser представили мутацию, вызывающую человеческую ламинопатию у C. elegans, и провели мониторинг ее влияния на хроматин. Они не только поняли молекулярную основу болезни, но и нашли способ противодействовать доминирующим дефектам мутации, предлагая новый терапевтический путь.
                                                                                       

Ламинопатии — это совокупность заболеваний человека, которые приводят к дифференцированной дисфункции тканей, чаще всего поражаются мышцы. В редких случаях эти состояния имеют фенотипы, которые могут дать представление о более распространенных расстройствах, включая мышечную дистрофию, инсулинорезистентность и старение. При ламинопатиях мутация переносится белком Ламином А, или иногда белком, который взаимодействует с Ламином А. Ламины являются частью ядерной пластинки, полужесткой сети белков, которая обеспечивает форму ядра клетки и влияет на пространственное пространство. распределение геномных доменов. Его составляющие являются одними из наиболее консервативных белков в животном мире.

В дифференцированных клетках животных важно, чтобы правильные гены для данной ткани экспрессировались, а неправильные молчали, чтобы наши органы и ткани сохраняли свою индивидуальность и функцию. Неправильная экспрессия генов часто связана с дегенеративным заболеванием или раком человека. Ядерная пластинка играет роль в поддержании целостности ткани путем секвестрации гетерохроматина (уплотненная, транскрипционно молчащая фракция генома) на краю ядра.

Видео изображает середину тела трех личинок червя рядом друг с другом. Они несут ламинопатическую мутацию, вызывающую ламинопатию, которой противодействует удаление CEC-4. Массивы, несущие мышечно-специфический ген, теперь являются внутренними и высвобождаются из ядерной периферии. Предоставлено: Институт биомедицинских исследований им. Фридриха Мишера.

Группа Gasser изучала этот процесс якорения уже более десятка лет, используя модельный организм C.elegans. Этот маленький червь идеален для изучения организации генома, потому что он полностью прозрачен, что позволяет ученым визуализировать белки, гены и положение хроматина с помощью флуоресцентной микроскопии. Исследования на C.elegans показали, что гетерохроматин связан с ядерной пластинкой благодаря специфической химической модификации, вносимой в нуклеосомы. Эта модификация, метилирование гистона H3K9, распознается CEC-4, фактором, связанным с ядерным ободом.

В недавнем исследовании, опубликованном в Genes & Development, две постдокторанты из лаборатории Гассера, Дженнифер Харр и Анна Мэттоут, сосредоточились на мутации человеческого заболевания в ламине А, которую они представили в С Элеганс Эта мутация вызывает дегенеративную мышечную дистрофию, называемую мышечной дистрофией Эмери-Дрейфуса, вследствие чего целостность поперечно-полосатой мышцы со временем теряется. Черви, несущие мутацию человека, также потеряли целостность мышц тела, перестали плавать нормально и потеряли надлежащую ультраструктуру мышц. Эти фенотипы мышечной дистрофии коррелировали с неправильным распределением специфичных для мышц генов в ядре. В частности, вместо того, чтобы переходить к активному внутреннему компартменту ядра, мышечные гены оставались закрепленными на ядерной пластинке, как и в других тканях, где они не экспрессируются.

Затем исследователи решили доказать, что неправильное расположение мышечных генов было источником симптомов заболевания. Они нарушили ген, кодирующий CEC-4, белок, который закрепляет гетерохроматин. Потеря этого белка была достаточной для подавления всех фенотипов, связанных с мутантным ламином: нормальная мышечная функция и ультраструктура были восстановлены; черви плавали как здоровые черви. Подробно изучая организацию генома, Харр и его коллеги обнаружили, что гены активных мышц высвобождаются с периферии ядра. Для многих генов, но не для всех, это означало, что мышечный паттерн экспрессии генов был восстановлен. Эти результаты утверждают, что вызванная ламинином секвестрация или удержание тканеспецифических генов в гетерохроматическом компартменте, вероятно, является причиной ламинопатического заболевания.

Похожие новости

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *